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从抗菌药物的合理与优化应用 到成功的经验性治疗,华中科技大学同济医学院 附属同济医院 宋建新,从抗菌药物合理与优化应用到经验性治疗 的最佳“阵型”331-321,抗菌药物的合理与优化治疗：(331) 1. 合理应用抗菌药物的三个基本依据 2. 抗感染治疗的三个常用方案 3. 合理应用抗菌药物的一个最佳目标 优化治疗 成功的经验性治疗：(321) 1. 经验性抗菌治疗的三个步骤 2. 经验性抗菌治疗的两个金方法 3. 经验性抗菌治疗的一个终极目标 目标治疗,合理选择抗菌药物需参照的三个依据,相应学科制定的指南 指南是根据大量的循证医学研究结果提出的治疗建议 参照细菌流行病学特点 不同地区、城市及医院，甚至科室间的流行病学特点及耐药情况存在差异，应参照当地流行病学特点选择抗菌药物 选择合理的治疗方案 药物的抗菌谱，抗菌活性，药代动力学，适应症及安全性等特点,相应学科制定的指南,选择抗菌药物需参照的依据之一,遵循指南推荐用药原则 国外相应学科的指南 国内相应学科的指南,遵循指南推荐用药原则,各学科专家在大量的循证医学基础上，结合疾病特点制订出的治疗建议，旨在帮助临床医生制定更为合理的治疗策略及治疗方案 根据致病菌流行病学及大型耐药监测网数据定期更新，保持指南推荐药物的合理性及有效性,国外最新指南推荐意见,社区获得的复杂腹腔感染治疗指南（cIAI）（2010版）,方 案 轻中度感染 重度感染 单药 -内酰胺/及酶抑制剂 哌拉西林/他唑巴坦 复合制剂 替卡西林/克拉维酸 喹诺酮类 莫西沙星 四环素类 替加环素 碳青霉烯类 厄他培南 依米配能/西斯他汀 美罗培南 ，多利培南 头霉素类 头孢西丁 联合方案 头孢菌素为基础 头孢唑啉/头孢呋辛+ 甲硝唑 头孢他定 /头孢吡肟+甲硝唑 喹诺酮类为基础 环丙或左氧 +甲硝唑 环丙+甲硝唑 单环酰胺类为基础 安曲南+甲硝唑,针对各种病原体抗感染治疗方案,病原体 优选 替代 肺炎链球菌 青霉素敏感 青霉素，阿莫西林 大环内酯类，头孢菌素（口服或肠胃外） 克林霉素，氟喹诺酮类 青霉素耐药 基于药敏结果选择 万古霉素，利奈唑胺 头孢四代，氟喹诺酮 流感嗜血杆菌 不产酶 阿莫西林 氟喹诺酮，强力霉素，阿奇霉素 产酶 二三代头孢菌素 氟喹诺酮，强力霉素，阿奇霉素 肺炎支原体 大环内酯类， 氟喹诺酮类 肺炎衣原体 四环素 军团菌属 氟喹诺酮，阿奇霉素 强力霉素 肠杆菌科 三代头孢，碳青霉烯类 -内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂 氟喹诺酮类,针对阳性球菌感染指南推荐意见,万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺仍然保持很高的敏感性。 MRSA、MRCNS等对复方新诺明、磷霉素和利福平也保持敏感。 粪肠球菌和屎肠球菌还对呋喃妥因、磷霉素和氯霉素保持敏感。 VRE：耐万古霉素的肠球菌，可考虑替考拉宁、利奈唑胺或 氨苄西林/舒巴坦联合氨基苷类；呋喃妥因和磷霉素单用治疗 VRE所致泌尿系感染。,抗铜绿假单胞菌感染指南推荐基本意见,抗生素联合治疗 抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）或 抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）或 -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂（哌拉西林-他唑巴坦） 加 抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）或 氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素）,以酶抑制剂、碳青霉烯类、多粘菌素、替加环素、四环素和氨基糖苷类为基础单药治疗。 MDRAB:头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等。 EDRAB： 以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合，联合以下一种：米诺环素（或多西环素）、多黏菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等 以多黏菌素E为基础的联合，联合以下一种：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素 以替加环素为基础的联合，联合以下一种：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。 三药联合方案有：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）多西环素碳青霉烯类抗生素或亚胺培南利福平多黏菌素或妥布霉素等。,MDRAB的治疗方案,参照细菌流行病学特点,选择抗菌药物需参照的依据之二,关注流行病学变迁趋势 治疗方案应参照流行病学及药敏数据,关注流行病学变迁趋势,我国地域宽广，各地致病菌流行病学数据并不相同，同时细菌对抗菌药物的耐药性也不尽相同 选择抗菌药物应综合考虑当前流行病学资料，选择耐药性低的抗菌药物,2009年 CHINET 43670株细菌分布情况,细 菌,检出率%,2009年 CHINET 43670株临床分离株中前十位细菌,2008-CHINET资料,院内肠杆菌产ESBL情况严重,产ESBL酶菌株,陈民钧等，中华医学杂志 2003；83(5):375-381,17,Results 1: Increase of ESBL_E.Coli/K. Pneunoniae in China (IAI) from 2002 to 2009,Yang et al. International Journal of Antimicrobial Agents 36 (2010) 507512,2009年CHINET产ESBLs菌株检出率,ESBLs contribute most to MDR pathogens ESBLs=多种抗生素耐药,对头孢菌素广泛耐药，包括头孢一至三代，尤其是头孢三代 对氨基糖苷类耐药，呈多重耐药性。包括庆大霉素和 妥布霉素等。 * (ESBL质粒上常携带其它耐药基因) 同时对磺胺耐药,大肠埃希菌的耐药率（%）(CHINET 2009),产ESBL株对内酰胺类和其他测试药的耐药率很高 尤其对磺胺、庆大、环丙、头孢噻肟、头孢呋辛、哌拉西林的耐药率极高（60%） 对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方及阿米卡星的耐药率低,克雷伯菌属的耐药率（%）(CHINET 2009),产ESBL株对内酰胺类、FQ、氨基糖苷类、磺胺类的耐药率比非产ESBL株高， 对碳青霉烯类耐药率较2008年高,2009年14家医院4912株铜绿假单胞菌耐药率（%）,院内常见致病菌对头孢菌素类抗菌药物的耐药率,大肠埃希菌,铜绿假单胞菌,肺炎克雷伯菌,鲍曼不动杆菌,耐药率(%),头孢曲松,头孢呋辛,头孢唑啉,头孢吡肟,头孢他啶,大量抗菌药物的使用 导致耐药菌株不断产生,住院病人抗菌药物使用率（中国/世界）,不适当的联合应用和疗程过长,(医院感染管理学 2000),缺少依据，频繁更换抗菌素,上海医学 1991;14:220,头孢菌素是我国处方量最大的抗菌药物,Source: IMS CHPA AUDIT (1Q07),头孢菌素针剂,氟喹喏酮针剂,广谱青霉素类,大环内酯类及相似产物,左氧氟沙星在氟喹喏酮类药物中使用量最大,Source: IMS CHPA AUDIT (1Q07),人民币(百万),左氧氟沙星的总体使用量达1188.4百万人民币，占所有氟喹喏酮的第一位,抗菌药物与耐药菌株的关系,抗菌药物的特点,选择抗菌药物需参照的依据之三,抗菌谱 抗菌活性 药代动力学特点 适应症 安全性,不同类别抗菌药物抗菌谱及抗菌活性,临床常用的各类抗菌药物抗菌谱及抗菌活性,桑福德。热病。第37版,+: 具有良好的抗菌活性；O：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；：无抗菌活性,结合药代动力学特点,20 世纪70 年代以来药物代谢动力学的发展使这门学科更趋完善，对临床合理应用抗菌药起了重要指导作用 抗菌药的临床药理学已用于给药方案的制订、新药临床评价以及筛选制剂时生物利用度的测定；也用于治疗药物浓度监测，制订个体化的给药方案等 近年来，药代动力学(PK)和药效学(PD)两者相结合(PK/PD)参数的应用，对指导临床合理用药也具重要意义,汪复等。抗菌药物临床应用原则。2004年,药代动力学PK,药效学 PD,药动/药效PK/PD,AUC、 Cmax、T1/2,MIC,AUC/MIC TMIC,高于MIC时接近固定杀菌率 与药物浓度无关,Tmic,达到MIC时开始具有杀菌能力,血药浓度大于最低抑菌浓度的时间 通常表示为给药间隔的%，或24小时的%,Tmic,时间依赖性抗菌药物,时间与浓度依赖性抗菌药物的区分,时间依赖 杀菌作用非浓度依赖 无PAE,青霉素类，四环素 第一、二、三代头孢 氨曲南,阿齐霉素，,缩短投药间隔，延长 输注时间，尽量延长 超MIC时间,浓度依赖 杀菌作用浓度依赖 有较好PAE,氨基甙类，甲硝唑 喹诺酮类,提高血药浓度， 延长投药间隔时间， 可每日一次（,介于二者之间 杀菌作用非浓度依赖 有一定PAE,第四代头孢 碳青霉烯类， 万古霉素 大环内酯，林可霉素,介于二者之间,优化抗生素的使用剂量,折点的问题：药敏试验结果中有的药物虽然显示敏感，但其MIC值接近折点，实际应用中常规剂量很难杀灭相应的致病菌。 抗生素充分使用的问题：因为细菌耐药、抗生素剂量不足等因素导致起始阶段未充分治疗，因此大大增加感染的死亡率。（防突变浓度的概念，MPC） 优化抗生素使用剂量的有效方法： 碳青霉烯类（室温下维持稳定的时间有限）可分4次输注，每次持续6小时，从而达到24小时持续输注。 B-内酰胺类：可24小时持续输注或延长单次输注的时间,不同病原体对抗生素的敏感性也不同,选择安全性好的抗菌药物,抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时致残或致死，使病人承受极大的痛苦 了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良反应的发生极为重要 药物的不良反应包括 毒性反应、变态反应、后遗反应和致畸作用，以及抗感染药物引起的二重感染等 不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关 不良反应的程度可分为轻、中或重度,汪复等。抗菌药物临床应用原则。2004年,三个依据之总结,抗菌药物的合理应用： 1. 参照相应学科制定的指南选择合理的抗菌药物 2. 参照细菌流行病学特点选择合适的治疗方法及合理的抗菌药物(用药量少，可延缓耐药菌株产生的药物) 头孢菌素使用量偏大，且易导致EBSL/MRSA菌株产生 碳青酶烯类药物可导致铜绿假单胞菌的上升 喹诺酮类大量使用导致大肠杆菌耐药率上升 3. 根据药物的抗菌谱，抗菌活性，药代动力学，适应症及安全性等特点选择抗菌药物 兼顾选择耐药率低于30的抗生素 兼顾安全性较高，临床疗效卓越的抗菌药物,常用抗菌治疗的三个方案,合理选择某种抗菌药物固然重要，然而， 一个恰当的抗菌治疗方案更为重要 1. 降阶梯治疗方案 2. 抗生素干预策略 3. 短疗程治疗方案,一旦怀疑存在严重感染， 立即开始应用广谱抗生素进行经验性治疗 （抗生素要确保覆盖所有可能的致病菌！）,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.,随后(48-72小时 )根据微生物学检查等结果 调整使用更有针对性的抗生素 (改药、 减剂量等）,一、降阶梯治疗策略,哪些患者应接受早期积极的抗生素治疗？,降阶梯策略适用的对象,严重感染的危重病患者,医院获得性肺炎(HAP) 严重社区获得性肺炎 呼吸机相关性肺炎(VAP) 严重全身性感染 菌血症 脑膜炎,降阶梯治疗的步骤,第一阶段 应用最广谱的抗生素治疗以改善预后,第二阶段 注重降阶梯以减少耐药性， 并优化成本效益比,二、抗生素干预策略,抗生素干预：针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择应用抗生素的临床用药方案。 抗生素干预药物选择： 广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌 对主要（被干预）耐药细菌有效：如产ESBLs菌、VRE等 不应诱导出其他耐药菌（结构、抗菌机制、耐药诱导性等差异） 已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性 临床干预有效的依据 可选择药物：不同目的药物选用不同,抗生素干预策略的目的： 有效降低ESBLs发生率,与三代头孢菌素(特别是头孢他啶)近似或更广的抗菌谱 对产ESBL细菌有效 药物化学结构与三代头孢菌素的差异 已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性 已证实的临床干预有效数据 可选择的药物：哌拉西林/他唑巴坦，亚南培南 头孢吡肟?,用于干预策略的抗生素：,Pena et al. Antimocrob Agents Chemother.1998;42:53-8,头孢菌素可导致产EBSL菌株产生,93年18月 ESBLs日益严重,93年9月减少三代头孢菌素使用增加亚胺培南的使用,94年5月减少亚胺培南和三代头孢使用后，ESBLs发生率开始明显下降,每1000例患者中的分离出的病原体数,三代头孢菌素抗菌药物的用量,三代头孢菌素的使用量,产EBSL菌株,不产EBSL菌株,抗生素干预(替代三代头孢)用药的选择,*Smith, et al. 1999 (Chest ),三、短程治疗策略,795例659个月龄的门诊儿童随机试验 阿莫西林：90mg/kgd5d（N398） 40mg/kgd10d（N=397） 第28d鼻咽部PNSP 短程组 24%（基线27） 标准组 32（基线26） OR 0.77 95%CI 0.60-0.97 P 0.03 结论：短程高剂量抗生素治疗可作为一种有效的措施，对减少耐药菌传播有意义,JAMA2001;286:49-56,UTI感染的抗菌治疗,33336例UTI患者接受环丙沙星和SMZ-TMP治疗， 短疗程7天患者： 晚期复发率明显高于上述比例,成功短程治疗所需要的条件,Antibiotic Optimasation P494,2005,从短疗程抗生素治疗的临床研究结果看，综合诱导耐药，性价比等因素，推荐抗菌药物应用的观念应该由过去的“多就是好”转变为“少就是多”,关于合理应用抗菌药物已有的一些提法,3R：Right Patient Right Time Right Antibiotic 3D：Drug Dose Duration,合理应用抗菌药物的一个最佳目标,2005年4月的新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine ）提出了 优化抗菌治疗概念,从合理到优化抗菌治疗,Right Patient （有指征的病人） Right Antibiotic （合适的抗生素） Dose （剂量及其分配，即方案） Duration （疗程、包括开始时间） Miximal Clinical Outcome （尽可能好的临床结果） Minimal Resisitance （尽可能低的耐药）,2R+2D+2M,2RDM,2019/5/19,GONGLU,57,什么是经验性抗菌药物治疗 （empiric therapy）,根据某类（种）疾病感染病原谱及其流行病学分布规律以及临床病情的严重程度、患者的免疫状态，感染所发生的区域，结合当地细菌耐药情况、抗菌药物的作用原理及药代动力学知识、临床循征医学证据等对患者在没有获得病原学诊断之前所进行的抗菌药物治疗,经验性抗菌治疗的三个步骤,1. 分析细菌侵入的途径，从而推测可能的致病菌 种类 2. 寻找可能的感染部位，明确感染的程度 3. 评估细菌耐药的状况,根据细菌分布规律寻找可能的致病菌,60,根据细菌的侵入机制寻找可能的致病菌,49.2%,66.1%,肠道粘膜屏障破坏与细菌移位增强导致腹腔感染,Reiner Wiest and Guadalupe Garcia-Tsao. HEPATOLOGY, Vol. 41, No. 3, 2005,肝硬化患者，由肠源性细菌所致者约占69% 机制：肠道细菌移位 大肠埃希菌最为常见，其次为肺炎克雷伯菌 阳性细菌肺炎链球菌及肠球菌属等亦常见 葡萄球菌少见，约占2%4% 厌氧菌及微需氧菌少见,不同感染部位的常见病原体,2019/5/19,熟悉不同部位感染的病原菌,严重全身性感染,明确感染的严重程度,感染,激活炎症/凝血系统,适当的抗生素治疗使 病死率下降10%-15%； 然而，病死率仍达 28%-50%,多器官功能衰竭,从发病机制判断感染的阶段及程度,器官损伤及症状期,多器官功能衰竭期,凝血及血管损伤期,炎症激活期,评估细菌的耐药性,关注流行病学变迁趋势 关注常用抗菌药物的疗效 分析ESBL和AmpC产生与抗生素疗效关系 关注多重耐药的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌 关注多重耐药的PRSP，VRE 注意少用抗生素的疗效，如四环素类、磷霉素等 分析是否为单一或多种致病菌所致的感染,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用 考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 (cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ duration),经验性抗感染治疗的三步骤到合理选择药物 -considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,分析病原体 有的而放矢！,明确严重性 广谱 VS 窄谱？ 单药 +/VS 联合？,评估耐药性 到位而不越位！,经验性抗菌治疗的两个金方法,1. 尽早进行治疗 2. 尽可能正确治疗,经验性治疗的最佳时机,1小时内开始治疗： 血流动力学参数不稳定、免疫功能极度低下的患者 8小时内开始治疗： 生命体征相对平稳、诊断明确的患者 24小时内开始治疗： 疑似感染的相对稳定的患者,71,肝脏疾病合并细菌血流感染死亡危险因素分析,-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 14 71,肝脏疾病 住院史 伴脓毒性休克 不明原因血流感染 起始未充分治疗 致病菌多重耐药,OR P值 2.53 (1.006.51) 0.02 2.33 (1.214.49) 0.005 7.17 (1.3570.63) 0.005 3.12 (1.616.06) 0.001 6.46 (3.1713.33) 0.001 4.17 (1.998.84) 0.001,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,72,起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率,患者21天死亡率,P0.001,起始未充分治疗患者的21天死亡率是起始充分治疗患者的3倍以上,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,起始未充分治疗显著增加产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率，