《DM治疗药物监测》PPT课件.ppt

CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,Clinical pharmacokinetics and TDM,南京医科大学药理学系,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,Dose of drug administered,Drug concentration In systemic circulation,Drug concentration at site of action,Pharmacologic effect,Clinical response,efficacy,toxicity,Drug in tissues of distribution,Drug metabolized or excreted,ABSORPTION,DISTRIBUTION,ELIMINATION,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,ACEI,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,治疗药物监测 （ Therapeutic drug monitoring ，TDM）,在治疗同时，定期监测血（尿、唾液等）药浓度，分析药动学过程，调整给药方案，使用药个体化,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,TDM的临床指征,在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。 血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。 一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,TDM历程,治疗决策 处方 初剂量设计 调剂 投药 观察 血药浓度监测 药动学处理 调整给药方案,医师/临床药师 医师/临床药师 医师/临床药师 药师 护师/药师 医师/临床药师/护师 临床药师/检验师 临床药师/医师 医师/临床药师,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,决定是否进行TDM的原则,并不是所有的情况下都要进行TDM的。 即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。 TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,a. 病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ b. 药效是否不易判断？ c. 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ d. 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,e. 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？ f. 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ g. 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？ 如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,需进行TDM的药物,血药浓度与药效学关系密切者 治疗指数低、毒性反应强者 地高辛、茶碱、抗心律失常药、氨基苷类、抗癫痫药、甲氨蝶呤、锂盐等 有效治疗浓度明确者 具非线性动力学特性者 苯妥英、普萘洛尔、阿司匹林等 毒性反应与疾病症状难区分者（如地高辛）,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,需进行TDM的药物,防治慢性疾病难以判断疗效者 茶碱、抗癫痫药、抗心律失常药等 治疗失败会带来严重后果者 患有心、肝、肾和胃肠道疾患，明显影响药物体内过程者 必须确定用药依从性者,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,需进行TDM的药物,强心苷类 抗心律失常药 抗癫痫药 三环类抗抑郁药 抗燥狂药 抗哮喘药 氨基苷类抗生素等 抗肿瘤药 免疫抑制剂 抗风湿药,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,MEC,MTC,Cmax,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,Css-min,Css-max,Css,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,采血时间,调整前后均应在Css采血 一般在稳态后给药前（偏谷浓度） 怀疑剂量偏低：Css-min采血 怀疑出现毒性反应：Css-max采血 t1/2长、缓释制剂两次给药间隔任何时候均可采血,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,常用TDM检测方法,HPLC法：用途广、干扰小、可测定代谢物、经济 气-质联用 放免（RIA）法 荧光偏振免疫分析法（FPIA） 简便、快速、灵敏，试剂盒昂贵 毛细管电泳（HPCE） 可分离分析药物、药物对映体、药物蛋白结合等 液-质联用,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,检测内容,原型药物 游离药物 活性或毒性代谢产物 对映体,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,结果分析,血药浓度是否在安全窗范围内 与给药方案和给药量的关系 患者生理病理状况和疾病及用药情况的影响,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,一些药物的安全有效血清药物浓度范围,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,给药方案设计:峰-谷浓度法,不变 不变 减少或不变 延长 增加 延长 增加或不变 缩短 减少 缩短 减少 不变 增加 不变 不变或增加 延长 不变或减少 缩短,预期 预期 高 高 低 高 低 低 高 低 高 预期 低 预期 预期 高 预期 低,建议调整方案 剂量 给药间隔,测定血药浓度结果 与预期 达到血药浓度比较 峰浓度 谷浓度,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,给药方案设计: NONMEN-Bayes法,以群体药动学参数为基础，取群体中个体病人14(2)点血药浓度进行参数估计，以此设计给药方案 每个体均取较早和较晚各一个点 省时、经济、准确 在样本数足够大时，个体参数可反馈和修改群体参数,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,给药方案设计: NONMEN-Bayes法,零散数据,群体数据库,NONMEN程序,群体药动学参数,Bayes参数估计,个体 药动学参数,个体给药 方案设计,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,给药方案设计-稳态一点法,条件：血药浓度与剂量成线性关系 采血时间：达Css后，给药前（偏谷浓度） 方法：根据目标浓度与实测浓度之比，调 整给药方案 D= D 茶碱治疗哮喘，若100mg,q8h(t1/2=7.7h), 两天后测偏谷浓度为4.2g/ml, 应调整为190（200）mg, q8h.,C C,D校正剂量 C目标浓度,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,给药方案设计-重复一点法,两次给药，每次给药后在消除相同一时间采血一次，准确测血药浓度，求算Ke和Vd,Ke =,ln,C1,C2-C1,Vd=,De-k,C1,C：血药浓度值 D：实验剂量 ：给药间隔时间,如：D为100mg, 为6h, C1和C2分别为1.65和2.5g/ml, 求得Ke为0.111/h, Vd为31.14L,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,给药方案设计-确定给药间隔,一般按t1/2 不易造成蓄积 Css仅为初始浓度的1.44倍，安全 半个t1/2，半个有效量 半衰期特短： t1/2 峰谷差异较大，需注意毒性反应 后效应（如普萘洛尔、麦角胺）与抗菌后效应 半衰期特长: 将总剂量分次服用，qd为宜,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,给药方案设计-确定给药间隔,的确定 根据半衰期 根据治疗窗 血药浓度范围为1020 g/ml, 应半衰期 血药浓度范围为220 g/ml, 应3个半衰期,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,给药方案设计-设计负荷剂量,首剂加倍： 大多数抗菌药物或 t1/2的药物 静滴前静推第一个t1/2 给药量的1.44倍 其他方法： Dl=Vd预期血药浓度 （初次用药） Dl=Vd预期血药浓度原有血药浓度 （正在用药） Vd为群体表观分布容积,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,给药方案设计-肾衰时的调整,肾衰者药物的Ke和t1/2增大，易蓄积中毒 Ke 的修正 KK(Clcr肾衰/Clcr正常-1)药尿排泄分数 Clcr(肌酐清除率）的测定 收集患者24h尿测定 Cockroft-Gault公式 Clcr,m=(140-年龄)体重(kg)/72血清肌酐(mg/dl) Clcr,f Clcr,m0.9或 Clcr,m Clcr,m15%,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,给药方案设计-考虑血浆蛋白结合,血药浓度游离型结合型 弱酸性药物与白蛋白结合，弱碱性药物与1-酸性糖蛋白（AGP）结合 与AGP结合的常用药物 利多卡因、奎尼丁、阻滞剂、丙吡胺、丙米嗪、红霉素、美散痛等 应测定游离药物浓度 疾病状态影响AGP数量，影响游离药物浓度 合用药物竞争蛋白结合，升高游离药物浓度 用平衡透析法或超滤法分离结合型与游离型药物,CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI,给药方案设计