《再生障碍性贫血》PPT课件.ppt

Pediatric faculty, Shanghai Medical College, Fudan University,再生障碍性贫血的诊断与分型,Associated Professor Lu Feng Juan,再生障碍性贫血 (AA), AA病理机制极为复杂 与造血干细胞内在增殖或分化缺陷 造血微环境系统异常 骨髓微循环 骨髓基质细胞 骨髓胞外基质 细胞因子 机体细胞免疫异常,初级阶段观念, 是一组由化学、物理、生物、药物 造血组织“虫子/种子/土壤”异常 骨髓造血干细胞及造血微环境损害 造血功能衰竭“综合症” 以致红骨髓被脂肪组织所代替 血中全血细胞减少的疾病 是造血系统的“重症”之一,该综合症实际上涵盖了所有的骨髓衰竭 是多种病共有的症而非独立体系 多年来围绕可表现为骨髓衰竭的 AA、PNH、 MDS、 IRP 产生了许多歧异、互相交叉、矛盾认识 AA和MDS均为排除性疾病 PNH与AA”互转“和互含（AA-PNH综合症） IRP误诊为早期AA、增生性AA、免疫性MDS,相对高级阶段观念,近年来国内外学者对AA的认识： 界定骨髓衰竭综合症不等于AA，是该综合症中的一种 明确T细胞功能亢进引起的造血组织损伤，AA是一种自身免疫性疾病 肯定了免疫抑制治疗对AA的作用 独立疾病体系,再障分类及病因,遗传性：细胞遗传学异常 原发性：原因不明 获得性 继发性：病毒，化学药物，射线 之间的区别不在于年龄而是在临床、实验室检查,遗传性病因,全血细胞减少 12种范可尼贫血基因 3种先天性皮肤角化不良基因 1种Shwachman-Diamond Syndrome 1种Amegakaryocytic血小板症基因 单系血细胞减少 RPS19基因突变Diamond-Blackfan贫血 ELA2、GFI-1基因突变 严重先天性中性粒细胞减少症, 范可尼贫血（FA）： 少见的常染色体隐性遗传 是先天性再障中最常见的类型 基因定位于9q22.3 最新确定FA的基因是BRCA2 （乳腺癌的易感基因）,先天性角化不全： 50%伴全血细胞低下 XR、AR或AD遗传 基因定位于 XR;Xq28、AD；3q26 皮肤细胞色素沉着，萎缩、黏膜血斑 毛细血管扩张，指、趾甲萎缩,Shwachman-Diamond综合症： AR遗传 基因定位于7q11.26 SBDS 的基因突变 伴胰腺功能低下的先天性再障 或伴粒细胞低下,获得性AA,多数获得性再障是“原发性” 有明确病因占少数,是由于再障的发病机理所决定： 外源性抗原通过病理性免疫反应 引起T淋巴细胞的激活 再障骨髓中T淋巴细胞数量显著增多 活化T细胞的靶细胞可能是造血细胞,不同程度造血干细胞 祖细胞减少 或质的缺陷（端粒长度的缩短） 包括细胞形态学、 骨髓病理学、 骨髓祖细胞 体外培养（TLC-IC)数量只有正常的1%,继发性： 导致骨髓造血抑制的病毒: 再障病人5%有新近肝炎病史 约0.1-0.2%肝炎患者发生全血细胞低下 多为SAA，与肝炎病情轻重无关 多发生于恢复期，儿童高于成人,微小病毒B19感染: HPVB19受体为红细胞P血型抗原 导致红细胞生成急性自限性停滞 -急性造血功能停滞 近年研究证明： 骨髓中三系前体细胞成为HPVB19感染靶细胞 引起全血细胞减少,药物：抗肿瘤药、抗癫痫药、抗甲状腺药等 抗生素如氯霉素，磺胺 保泰松，甲砜霉素，阿的平，有机砷 化学物质: 苯及其衍生物 早期苯中毒常表现粒细胞减少，溶血 晚期或慢性苯中毒表现为再障,诊断与分型,再障诊断标准： 全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少 50109/L 一般无肝脾肿大 骨髓至少1个部位增生减低或重度减低 （如增生活跃，需有巨核细胞明显减少） 骨髓小粒非造血细胞增多 有条件者做骨髓活检（必须） 显示造血组织减少，脂肪组织增多,除外可引起全血细胞减少的其他疾病： 如阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH） 骨髓增生异常综合症（MDS）中的难治性贫血(RA) 急性造血功能停滞，骨髓纤维化，急性白血病，恶性组织细胞增多症,再障分型标准,急性再障（重型再障-型，SAA-） 临床表现：起病急，进行性贫血，常伴多部 位严重感染，首发症以出血（内脏出血） 血象：除血红蛋白进行性下降外，尚须符合下列3项中2项： 网织红细胞1%，绝对值15109/L 中性粒细胞绝对值0.5109/L 血小板20109/L,骨髓象： 多部位骨髓增生减低，三系造血明显降 低、非造血细胞明增多 增生活跃有淋巴细胞增多（70%）和/或 巨核细胞明显减少 骨髓小粒中非造血细胞明显增多,慢性再障(CAA) 临床：起病慢，病程进展缓慢，以贫血（轻-中度）为首发症，感染和出血较 轻 血象：Hb下降较慢，网织红细胞、白细胞、血小板中23项减低（包括血小板减低），但常较急性再障高,骨髓象 23系细胞减低（巨核细胞必须减低） 淋巴细胞增多（30%） 至少1个部位增生不良 如增生良好，红系常有晚期晚幼红细胞（炭核）比例增多 巨核细胞明显减少 骨髓增生减低程度常为髂骨棘突胸骨, 慢性重型再障（SAA-）： 慢性再障基础上病情加重 外周血象、骨髓象达SSA-标准 极重型再障（VSAA） 近年国内有学者将中性粒细胞0.2109/L 的重型再障,难治型再障（RAA）： 慢性再障，病情虽未达到SAA的严重程度 以雄性激素为主的联合治疗6个月无效 将此类非重型再障归为难治性再障,国外诊断 重型再障 临床表现： 血象：具备下列三项中二项 粒细胞0.5109/L 网织红细胞1%（经比积校正后） 血小板20109/L 中性粒细胞0.2109/L为极重型,骨髓象： 骨髓细胞增生程度 70%, 除外粒细胞缺乏 恶性贫血 白血病前期 骨纤维化 FA所致全血细胞减少, 轻型再障 骨髓增生减少 全血细胞减少 英国皇家进修学院 全血细胞减少，网织红细胞减少 淋巴、单核、中性粒细胞均减少 （儿童淋巴细胞不低） 中性粒细胞碱性磷酸酶增加, 骨髓应除外“微量白血病” 骨髓活检增生降低 网状纤维不增加 除外PNH及FA,再障的诊断思维与步骤 最简单重要的诊断指标： 起病情况 家族史；是否有血液系统疾病 临床表现，肝脾淋巴结体征 血象及骨髓象的发现 除外可导致全血细胞低下的其他疾病, 在疑难血液病诊断过程： 血常规； 骨髓穿刺和/或活检； 血液系统疾病的诊疗过程中起着不可替 代的作用 通过细胞免疫学、细胞遗传学、分子生物 学等方法, 以下方面有助诊断： 网织红细胞 再障时; 可降至0%，亦可高至2%-4% 网织红细胞绝对值50109/L 红细胞多明显降低 红细胞降至11012/L，即网织细胞为4% 绝对值仅为4109/L, 骨髓增生程度： 再障时骨髓增生程度可降低、 可正常、甚至可增生明显活跃 骨髓增生程度对再障无诊断意义 与患者疾病分型、穿刺部位及病程早 晚有关, 急性型多部位骨髓增生减低 慢性型胸骨骨髓多增生活跃，髂骨常增 生减低 髂骨部位骨髓可有局部增生灶， 必须作骨髓活检 各型患者任一部位的骨髓，病程 早期多增生活跃，晚期可增生减低 患者红髓体积缩小，黄髓扩大， 骨髓脂肪化, 急性再障骨髓: 病变广泛，多部位增生减低 慢性再障骨髓: 仍保留增生活跃的骨髓 红系比例增加，晚幼红细胞（炭核）比 例增高（正常11%15%） 再障患者，骨髓中巨核细胞少见或未见 多部位骨髓穿刺对再障诊断及病情估价 有重要意义, 骨髓小粒及骨髓片油滴 骨髓小粒： 由造血细胞围绕血管形成 正常骨髓涂片脂肪细胞与造血细胞之比1:1 如骨髓增生活跃，而骨髓小粒造血细胞百分率降低 有较多组织嗜碱细胞，有助于再障诊断, 骨髓片油滴 骨髓液滴于玻片上，肉眼观察有无油滴 按下列标准区分: 无油滴（-） 油滴少而小，呈细沙状（+） 油滴多且较大,直径1mm以上，血片尾部 油滴不易干燥（+） 油滴聚集成片（+） 油滴为（+）或（+）有助于再障诊断,再障相关疾病鉴别诊断, 先天性再生障碍性贫血(FA)： AR遗传，患病率约1/35万 国外报道1000+例 国内报道20+例, FA综合症发病机制 DNA交联修复缺陷 细胞周期调控异常 GM-CSF，干细胞因子，IL-6低下 对凋亡反应异常有关 37%无先天畸形伴血象及骨髓象异常者 Estren-Dameshek综合症,临床特点 合并先天畸形： 皮肤色素增多，棕色斑 肾，脾萎缩 拇指或桡骨不发育或缺如，或多指 生殖系统发育不全，妇科疾病多见 小头，小眼球，智力低下 52%在40岁以前发生MDS或AML,实验室特点, 血液学： 血液学异常在出生后几年内就表现 进行性巨幼红细胞性贫血，伴红细胞i 抗原表达增加 贫血和血小板减少早于粒细胞减少 53%以全血细胞减少起病，少数以贫血、 中性粒细胞减低起病,常用的实验： 用DNA交联剂（DEB、MMC）孵育； 有丝分裂期的淋巴细胞染色体断裂增加 外周血有造血体细胞嵌合 10%FA患者可得到分子遗传学校正，等位基因逆转正常 怀疑FA须皮肤活检, 骨髓衰竭表现： 进行性骨髓造血功能衰竭 骨髓祖系胞克隆性染色体异常（1、2号 异常、7号单体） 通常死于骨髓造血功能衰竭的并发症,少数病人以MDS或急性白血病（AML多见） 起病 贫血大多为大细胞或正细胞性 外周且偶见幼稚红或粒细胞 红细胞寿命缩短，HbF升高 约75%病例骨髓增生减低，13%患者骨髓 增生正常或升高 骨髓中浆细胞，组织嗜碱细胞增多, 细胞遗传学： 根据体细胞融合分析和对MMC敏感性 FA致病基因定位于9q22.3 最新确定的一个FA基因是BRCA2 60%核型正常 34%克隆性细胞遗传学异常 30岁前克隆性细胞遗传学异常发生率达 67% 包括染色体断裂及数量改变等,FA诊断,怀疑FA,血染色体破损实验,异常、FA,正常,低度怀疑,高度怀疑,排除其他疾病,正常,皮肤纤维原细胞 染色体破损实验,异常、FA,血液遗传学检查,FA治疗指南,开始治疗指征： 血红蛋白80g/L 血小板计数 30109/L 中性粒细胞数 1109/L 有HLA匹配同胞共者推荐SCT ,再障与低增生性MDS和PNH鉴别有时十分困难 再障可以有病态造血 以幼稚前体细胞（ALIP）现象作为鉴别点 时需注意 再障增生灶中也可有幼稚细胞的聚集,应用染色体鉴别时须注意 有报道11%典型再障存在染色体异常 常见为三体8、三体6、5q-及7号和13号染色体异常 但这些异常克隆量很少，暂时可自发消失 或见于免疫抑制剂治疗者,缺乏显性溶血，Ham试验阴性 常累积单核细胞和中性粒细胞 克隆量少，易变化，也有人认为“无必要严格区分，均可按照国内目前常用的CSA+雄激素方案治疗 但必须注意再障伴有明显PNH克隆者不宜用ATG治疗 因为后者引起的血清病可激发血管内溶血,PNH： 为红细胞膜获得性缺陷 对激活补体异常敏感的慢性血管内溶血 临床表现与睡眠有关，间歇发作的血红蛋 白尿为特征 伴全血细胞减少和反复血栓形成,无血红蛋白尿的PNH患者需与骨髓增生减低不明显的再障鉴别 染色体异常及网硬蛋白纤维增多与再障鉴别 再障与PNH关系密切，甚至有互相转化，同时并存 应用流式细胞术测定CD55+CD59+，至少20-25%再障存在小的PNH克隆，,PNH出血感染均较少 网织红细胞绝对值增高 骨髓增生活跃 含铁血黄素尿可阳性 糖水试验及酸溶血试验可阳性 红细胞补体溶血敏感试验检出PNH红细 胞 FCM检测CD55+、CD59+细胞增高, MDS中的RA： RA表现为慢性进行性贫血 全血细胞减少 网织红细胞有时不增高，甚至降低 RA以病态造血为特征 外周血象红细胞大小不均，异形 偶有巨大红细胞及有核红细胞 单核细胞增多 可