acei在肾脏病中正确应用的共识课件

ACE抑制剂在肾脏病 中应用的共识 北京,肾素血管紧张素系统,肝脏,血管紧张素原,肺,肾素,血管紧张素,血管紧张素转换酶,血管紧张素,ARB,血管紧张素受体,ACEI,生物学效应,血管紧张素受体,AT1R 3号染色体(人类) 2，17号染色体(啮齿动物) AT2R X染色体,在肾脏发育的不同时期 AT1、AT2受体的表达,AT1和AT2受体的作用,血管收缩 血管增殖 醛固酮分泌 心肌细胞增殖 交感神经活性增加,血管舒张 抗增殖 细胞凋亡,血管紧张素,AT1,AT2,缓激肽,非活化BK,ACE,AngN,AngI,AngII,AT2R,AT1R,旁路,ARB,RAS的分布与作用,维持正性肌力和正常节律,血管收缩,通过分泌醛固酮而使水钠重吸收,循环RAS 15% 短期效应,RAS的分布与作用,心肌肥厚,血管肥厚,肾小球内高灌注,组织RAS 85% 长期效应,组织中的RAS是近年来研究的重点，组织中的RAS在疾病的发生中起着重要作用。,RAS系统抑制,b受体阻滞剂 肾素分泌 ACEI AII生成缓激肽 ARB AT1受体阻断,ACEI 分类,巯基类：以卡托普利为代表 羧基类：以依那普利为代表 磷酰基：以福森普利为代表,抑制RAS药物肾脏保护 作用机制（一）,降低系统血压 促进肾脏排钠降低系统性高血压 肾小管Na+、K+交换 对利尿剂敏感性 扩张周围血管 抑制AII 抑制去甲肾上腺素释放 促进激肽、前列腺素等合成 肾脏血液灌流改善 扩张出球小动脉降低肾小球内压减缓慢性病变 肾小球内压 、高灌注 、高滤过,肾小球,包曼氏囊,入球小动脉,出球小动脉,肾小球内压下降 白蛋白排泄率下降,抑制RAS药物的肾内效应,入球小动脉 阻力下降,出球小动脉 阻力上升,肾小球毛细血管 内压升高,系统血压正常或升高,慢性肾损害肾脏 血液动力学改变,RAS的分布与作用,抑制RAS药物肾脏保护 作用机制（二）,减少蛋白尿,控制高血压 降低肾小球内压,降低肾小球跨膜压力,缓激肽作用？,选择性地降低GBM对大分子物质的通透性,减缓肾硬化、纤维化,肾小球毛细血管高压,大量蛋白质被肾小管重吸收,刺激炎症和血管活性基因,成纤维细胞增殖,间质炎症反应,合成细胞外基质,肾疤痕化,图. 蛋白尿促进肾损害的机理,抑制RAS药物肾脏保护 作用机制（二）,AngII对细胞肥大和增生的调节,Ang-II,细胞肥大,细胞增生,TGF 1、 P21、P27,PDGF、bFGF、 TGF 、IGF-1,RAS的非血流动力学作用,ECM成份mRNA,胶原沉着,金属蛋白酶,胶原降解减少,细胞外基质成份积聚,金属蛋白酶抑制剂,Ang-II,TGF-1 mRNA TGF-1,ACEI应用现状,大有推广 仍未达到应该应用的范围 合理使用尚不充分,妨碍ACEI合理应用的几个主要原因,ACEI的非压力依赖性机制未被充分认识； 肾脏病进展性质未完全被理解； ACEI使用后肾功能改变意义未充分认识，某些副作用被过分夸大； 对ACEI在肾脏病领域应用的宣传不如在心血管领域热情，缺乏后续大型临床验证来支持。,ACEI应用中常被问及的问题,什么样肾功能可用 肌酐高了是否还用，什么标准？ 高钾问题 降压效果不够理想怎么办 ACEI与ARB之间的关系 ACEI与EPO关系 其他,慢性肾衰病人应用抑制RAS药物后 的血肌酐升高,ACEI或ARB延缓肾衰进展的机制之一是降低肾小球内的三高状态 肾功能不全患者开始应用ACEI或ARB时血肌酐可以升高（基础值的30%） 血肌酐升高在2周内开始，2-4周达到平衡，2个月内保持稳定。 应用ACEI时肾功能减退的程度与以后每年降低的幅度呈负相关。 血压达到目标值（130/85mmHg），血肌酐升高基础值的30%者效果最佳。 应用ACEI后导致的GFR降低是可逆的，且与MAP降低不相关。,ACEI导致GFR急剧下降的原因,肾动脉狭窄 血容量不足 使用非甾体类消炎药 严重肾功能减退,应用抑制RAS药物时避免血肌酐 明显升高的方法,避免同时服用大剂量利尿剂 有严重呕吐、腹泻暂停服用ACEI 肾动脉狭窄患者避免服用ACEI 在ACEI治疗初期监测血肌酐,长期应用ACEI过程中血肌酐水平升高,如果长期使用ACE抑制剂过程中，血肌酐缓慢升高到4-5mg/dL继续治疗（中断治疗血肌酐不会降低，血压却可能升高）,Dr.Prof.Mann,ACEI与高钾血症,平均升高0.4mmol/L 血钾水平达6-8mmol/L以上罕见 血钾水平5mmol/L应避免使用 慎用保钾利尿剂及含钾药物,蛋白尿与RAS抑制剂的肾保护作用,过去15年已证实ACEI和AT1RA有明显的降蛋白尿作用 目前上市的所有ACEI和AT1RA均具有这一作用 ACEI与AT1RA的降蛋白尿作用与其降压效能无明显关系 RAS抑制剂减少蛋白尿的作用在用药后最初数周或数月便已显现,降低RASI肾保护作用的因素,原发病的类型,* 不同病人反应性有差异，某些病人尿蛋白可达50%,降低RASI肾保护作用的因素,高血压的控制程度 降压的靶目标值需根据尿蛋白量调整（MDRD） 尿蛋白 1.0 g/d，血压需降至130/80mmHg 尿蛋白 1.0 g/d，血压需降至125/75mmHg 如适当增加RASI未能使血压降至靶目标值，应合用其他降压药,降低RASI肾保护作用的因素,遗传背景 RAS的遗因多态性可能影响RASI肾脏保护作用的疗效 ACE基因型为II的糖尿病肾病使用ACEI后蛋白尿 降低明显 Kidney Int 1998；53：1002 ACE基因型为DD的非糖尿病肾病使用ACEI后肾保 护作用明显 Kidney Int 2000；57：274 需要对其他RAS基因进行更为深入的研究,降低RASI肾保护作用的因素,体重超重 肥胖本身可引起FSGS，预后不佳，50%发展至ESRD Nephrol Dial Transplant 2001；16：1790 过去几年肥胖导致的肾小球疾病发生率明显增高 Kidney Int 2001；59：1498 肥胖所致FSGS对ACEI降蛋白尿的作用反应欠佳，多数病人612月后反应丧失 Nephrol Dial Transplant 2001；16：1790 对ACEI反应丧失与体重增加有关，降低体重能增进ACEI减少蛋白尿的作用 Nephron 1995；70：35,出生时低体重导致肾单位和胰岛数量减少。 肾单位和胰岛数量少导致肾小球硬化和胰岛功能不足，促使高血压、型糖尿病和肾衰发生。 成年期体重超重加重肾小球高滤过和胰岛负担，促使上述疾病发展 加强妊娠期营养，避免成人期肥胖有助肾脏保护,肥胖促使肾功能恶化的可能机制,（暴露学说）,钠摄入量影响ACEI降MAP和蛋白尿的作用 左图：高盐或低盐饮食服用ACEI 右图：低盐改为高盐饮食和高盐加噻嗪类药物,摄盐量对ACEI作用的影响,饮食中蛋白摄入量对ACEI作用的影响,低蛋白饮食是ACEI降蛋白尿作用的决定因素 enalapril治疗病人 摄入蛋白 （g/kg/d ） 0.3 1.0 蛋白尿 （g/d） 1.7 3.0 中等度蛋白尿病人 摄入蛋白量 （g/kg/d） 1.31 0.81 加lisinopril 蛋白尿 （g/d） 7.4 6.3 3.4 严重蛋白尿应用Lisinopril治疗病人 摄入蛋白量 （g/kg/d） 1.3 0.87 蛋白尿 （g/d） 8.8 5.9,增强RASI肾保护作用的因素,早期治疗 在出现明显肾功能减退前应用RASI可望获得更好的肾保护作用 糖尿病患者在微白蛋白尿期用RASI治疗可明显减少发展至糖尿病肾病的危险,增强RASI肾保护作用的因素,早期治疗 IgA肾病（蛋白尿1.0g/d），随访5年，观察肾脏的存活率（以Scr未基础值50%为标准）,所有伴有明显蛋白尿（0.51.0g/24hr）的慢性肾脏病患者，无论其血压增高与否，均应以ACEI（或ARB）治疗。 最好在出现肾功能不全之前开始用药。,增强RASI肾保护作用的因素,增加剂量 RASI减少蛋白尿的作用与剂量相关 降低蛋白尿所需的剂量可能大于降压所需的剂量 RASI降压作用的剂量曲线比较平坦，在一定范围内增加剂量不致引起低血压,ACEI与其他降压药的协同作用,发生率各国报告不一（欧洲3-6%、美国5-12%、韩国40%、中国20% 左右） 很多情况不一定就是ACEI引起，验证时需观察停药，再用药反应 剂量依赖性不明确，各种ACEI咳嗽的发病率无明显区别 机制可能与P物质、缓激肽、前列腺素积聚有关，也可能与ACE基因多肽性有关（服用ACEI咳嗽者II型和ID型频率增高） ACEI之间的咳嗽发生率有差异，文献显示福辛普利最低。ARB咳嗽的发生率可能较ACEI为低,ACEI与咳嗽,用后一般Hct下降0.8-1.5%，超过该值大多有其他原因 机制不清 周围血管扩张，组织氧供改善，减少EPO生成 阻断了A促进内源性EPO生成的作用 阻断血浆N-乙酰-丝氨酰-天冬氨酸-赖氨酰-脯氨 酸（Ac-SDKP）的降解，后者阻止生血干细胞 和前祖细胞的循环 可以通过增加外源性EPO解决,ACEI与EPO用量,ACEI与重组Epo剂量对肾性贫血的影响,血压未达标，Scr1.5mg/dL,血压未达标，Scr1.5mg/dL,加噻嗪类利尿剂,加袢利尿剂,血压仍未达到目标值,加用长效钙离子拮抗剂（调整至中等剂量）,血压仍未达到目标值,基础脉率84次/分,基础脉率84次/分,加用阻滞剂,加用其它CCB亚组药物,血压仍未达到目标值（130/80mmHg）,可加用长效阻滞剂,ACEI或ARB,2W,2W,肾脏疾病时降压治疗的方案,应用ACEI或ARB,12W后测Scr及钾,Scr不变,Scr30%,Scr50%,血压达到目标值,血压未达目标值,排除低灌注状态： 容量不足 肾动脉狭窄 NSAID,定期检查,降压至血压达到目标值,Scr30% 药物减半加其他降压药,加用其他降压药直至血压达到目标值,Scr仍30%停用ACEI或ARB,定期测Scr及钾,慢性肾功能不全时ACEI或ARB应用流程图,2012版KDIGO CKD血压管理指南,从指南的层面认可福辛普利作为双通道代谢的ACEI 推荐福辛普利作为解决CKD患者服用其他ACEI产生高血钾时的解决方案,1、蒙诺（福辛普利）大约50%是经肝脏代谢，因此与主要通过肾脏代谢的ACEI类药物相比，血药浓度受肾衰影响更小。 2、若CKD患者服用ACEI发生高血钾，解决方法包括饮食调整、减少药物剂量、