表现为内皮细胞病的Castleman病临床分析.doc

表现为内皮细胞病的Castleman病临床分析【摘要】 目的 提高对表现为内皮细胞病的Castleman病的认识。方法 对3例肾病病理表现为内皮细胞病的Castleman病进行病例分析，并复习国内外有关文献。结果 3例Castleman病患者，临床分型均为多中心型，主要表现为乏力、全身浅表淋巴结肿大、脾大、轻度贫血、血尿、蛋白尿和C反应蛋白增高，临床诊断2例为慢性肾脏病，1例为急性肾衰竭。结论 肾脏病理表现为内皮细胞病的Castleman病临床表现多样，极易漏诊，诊疗工作中如遇肾脏病变伴淋巴结肿大病例，应尽早行淋巴结活检，以期能早期诊断，及时明确治疗方案。 【关键词】 巨大淋巴结增生;内皮细胞病;临床分析Castleman病又称血管滤泡性淋巴组织增生或巨大淋巴结增生，是一种临床少见的以淋巴结肿大为特征的慢性淋巴组织增生性疾病，临床表现多样，主要表现为乏力、全身浅表淋巴结肿大、脾大、轻度贫血、血尿、蛋白尿和C反应蛋白增高，极易漏诊，为提高对Castleman病的认识，笔者结合相关文献对近年来我院确诊的3例表现为内皮细胞病的Castleman病的临床资料进行分析，现报道如下。临床资料1.病例1 患者，丁某某，男，51岁，农民。因“间断发热、浮肿5个月，血肌酐高、血小板低1个月”入院。患者5个月前出现上腹胀痛、发热，当地B超示“胆囊炎”，治疗7天热退，出现颜面浮肿及“蛋白尿”，服40付中药(具体不详)后水肿消退，但上腹痛未缓解而来本院就诊。病后觉双手麻木，尿量600900 ml/d。既往史：15年吸烟史，20支/天，父亲因“血压高”去世，姐姐患“肾炎”。查体：BP 120/90 mmHg，全身皮肤稍黑，颈后、锁骨上、双腋下、腹股沟均可触及0.51 cm淋巴结，可活动，质地中等，无压痛，两肺闻细小湿啰音，余(-)。主要实验室检查结果：血常规：血红蛋白87 g/L，血小板16109/L;小便常规：蛋白(+)，红细胞(+)，24小时尿蛋白定量1.39 g;血浆白蛋白25 g/L，血沉(ESR)35 mm/h，C反应蛋白(CRP )75 mg/L，血肌酐518 mol/L，肾小球滤过率(GFR)31.5 ml/(min1.73m2)，乳酸脱氢酶536 mol/L，肝功能正常，免疫球蛋白IgA、IgG、IgE明显升高，自身免疫、风湿、ANCA、血尿免疫电泳等检查均阴性。B超示：全身浅表多发淋巴结肿大;腹水;脾大。淋巴结病理：表现为淋巴滤泡增生，生发中心形成，毛细血管穿入滤泡。毛细血管壁增厚并玻璃样变，滤泡的套区小淋巴细胞增生常呈同心圆排列，呈葱皮样结构，滤泡间大量毛细血管后微静脉增生，符合透明血管型Castleman病。肾病理：免疫荧光IgM2+颗粒样、团块样系膜区、毛细血管壁沉积，光镜毛细血管腔可见微血栓形成，结合光镜、电镜：考虑为内皮细胞病(透明血管型)。临床诊断：Castleman病(透明血管型);血栓性微血管病，急性肾衰竭。入院后予甲基强的松龙冲击治疗1疗程(0.5 g/d3 d)，并予强的松60 mg/d+长春新碱1 mg/周，化疗1周后淋巴结明显缩小，色素沉着减轻，血小板76109/L，血肌酐118 mol/L，CRP 2.21 mg/L， IgA 2.04 g/L，IgG 11.8 g/L，C3 0.63 g/L。2.病例2 患者，张某某，女，36岁，农民。因“间断头晕、头痛3年，颜面、下肢肿2年”入院。患者3年前间断出现头晕、头痛，血压未测，2年前久坐后出现双下肢水肿，尿色深黄，伴腹胀、乏力，均未行诊治，1年前右眼视力下降，接触冷水后觉双手麻木，当地医院检查为“尿蛋白(+)，肾功正常，血压高并有眼底出血”(具体不详)，按“慢肾”治疗(卡托普利+中药)，查“肌酐高”加用硝苯地平、雷米普利治疗后血压140/90 mmHg，为明确诊断而就诊。病后无明显少尿、多尿。查体：BP 130/80 mmHg，双颈部褐色片状斑，颈、锁骨上、双腋下、腹股沟均可触及12 cm淋巴结，可活动，质地中等，无压痛，余(-)。实验室检查结果：血常规：血红蛋白96 g/L，血小板116109/L;小便常规：蛋白(+)，红细胞(+)，24小时尿蛋白定量1.2 g;血浆白蛋白29 g/L，血沉(ESR)25 mm/h，C反应蛋白(CRP )15 mg/L，血肌酐98 mol/L，肾小球滤过率(GFR)80.5 ml/(min1.73m2)，肝功能正常，自身免疫、风湿、ANCA、血尿免疫电泳等检查均阴性。B超示：全身浅表多发淋巴结肿大;腹水;脾大。淋巴结病理：淋巴结结构存在，淋巴滤泡明显增生，滤泡间大量浆细胞及少量组织细胞增生并见核分裂相。滤泡内的毛细血管穿入，滤泡间可见PAS染色阳性的无定型的嗜酸性物质沉积;部分区域淋巴细胞显著增生且弥漫成片，符合Castleman病(透明血管和浆细胞混合型)。肾病理：免疫荧光阴性，结合光镜、电镜，考虑为内皮细胞病。临床诊断：Castleman病(透明血管和浆细胞混合型);慢性肾脏病2期。诊断明确后予强的松60 mg/d治疗，后患者失访。3.病例3 患者，刘某某，男，56岁，退休工人。因“双下肢、眼睑浮肿6个月，加重1个月”入院。患者6个月前出现双下肢、眼睑水肿， 3个月前发现血压高(160/100 mmHg)，未诊治，1个月前浮肿加重，外院查“尿蛋白(+)，潜血(+)，双肾体积大”，病后尿量无改变。既往史：从事高电离辐射工作15年，平时常服用强力VC片、感冒胶囊，父、兄有糖尿病，母、弟有高血压(父、母均病故)。查体：BP 120/80 mmHg，双颈、腋下、腹股沟可触及11.5 cm淋巴结，可活动，质地中等，无压痛，余(-)。主要实验室检查结果：血常规：血红蛋白107 g/L，血小板206109/L;小便常规：蛋白(+)，红细胞(+)，24小时尿蛋白定量0.89 g;血浆白蛋白30 g/L，血沉(ESR)45 mm/h，C反应蛋白(CRP)15 mg/L，血肌酐99 mol/L，肾小球滤过率(GFR)86 ml/(min1.73m2)，肝功能正常，自身免疫、风湿、ANCA、血尿免疫电泳等检查均阴性。B超示：全身浅表多发淋巴结肿大;腹水;脾大。淋巴结病理：淋巴滤泡增生，生发中心形成，毛细血管穿入滤泡。毛细血管壁增厚并玻璃样变，滤泡的套区小淋巴细胞增生常呈同心圆排列，呈葱皮样结构，滤泡间大量毛细血管后微静脉增生，符合透明血管型Castleman病。肾病理：免疫荧光IgM2+颗粒样、团块样系膜区、毛细血管壁沉积，结合光镜、电镜，考虑为内皮细胞病(透明血管型)。临床诊断：Castleman病(透明血管型);慢性肾脏病2期。入院后予COP方案化疗一疗程(第14天强的松100 mg，第一天长春花碱酰胺4 mg及环磷酰胺1 g)，并予强的松60 mg/d，10天后患者淋巴结明显缩小、软，追踪1年患者肾功能稳定，小便常规：蛋白(+)，血肌酐129 mol/L，肾小球滤过率(GFR)80 ml/(min1.73m2)。讨 论 Castleman Disease(简称CD)1956年由Castleman等1首先报道，又称血管滤泡性淋巴组织增生或巨大淋巴结增生，是一种临床少见的以淋巴结肿大为特征的慢性淋巴组织增生性疾病。Castleman病以女性多见，男女之比约为14，本组中男性2例，女性1例，考虑与病例数较少有关。CD病因及发病机制尚不清楚，目前认为与人类疱疹病毒8型(human herpesvirus8，HHV8)感染、抗原递呈细胞功能异常、细胞因子调节异常有关(血管内皮生长因子VEGF，IL6 )2。CD的临床特点为无痛性的巨大淋巴结肿大，按肿大淋巴结的分布分为局灶型(local Castleman disease，LCD)和多中心型(multicentric Castleman，s disease，MCD)。病理学上分为透明血管型(hyalinevascular type，HV)、浆细胞型(plasma cell type，PC)和兼有二者特征的混合型。临床上分为局灶性及多中心性，局灶性常见，多见于青年人，90%为HV型，临床呈单个淋巴结无痛性缓慢肿大，以纵隔淋巴结最多见，多不伴全身症状，10%为PC型，腹腔淋巴结受累多见，常伴全身症状;多中心性较少见，发病年龄较晚，病理检查多为PC型，有多系统累及的表现：多发浅表淋巴结肿大、发热、乏力、贫血、肝脾肿大、血沉增快、高免疫球蛋白血症等。Frizzera 1988年提出CD诊断标准3：LCD的诊断标准：单一部位淋巴结肿大;特征性增生性组织病理学改变并除外可能的原发病;除PC型外多无全身症状及贫血、血沉加快、C球蛋白增高等异常;肿物切除后长期存活。MCD的诊断标准：具有特征性增生性组织病理改变;显著淋巴结肿大并累及多处外周淋巴结;多系统受累表现;排除已知可能的病因。LCD的治疗以手术切除瘤体为首选，对于MCD和个别PC型LCD，可考虑放射治疗，对放疗不敏感的少数病例，可单用糖皮质激素干扰素、更昔洛韦和沙利度胺(反应停)、全反式维甲酸(ATRA)或用CHOP、CVAD等治疗方案化疗，近年来4有用自体外周血干细胞移植、抗CD20单抗Rituximab、人源化抗IL6R单抗(Tocilizumab)治疗CD患者，获得不同程度临床缓解的报道，但是长期疗效仍需要大规模临床实践和进一步观察证实。本组3例患者全身症状明显，临床表现为多中心型，但淋巴结病检2例为透明血管型，1例为混合型，与上述观点有所不同，是否因病例数少有关，需进一步观察。本组资料中病例1及病例3肾脏及淋巴结病检均一致，但例1临床有典型血栓性微血管病表现(血小板减少、乳酸脱氢酶升高、肾损害、肾病理光镜毛细血管腔可见微血栓形成)，血栓性微血管病 (thrombotic microangiopathy，TMA)急性临床综合征，以微血管性溶血性贫血、血小板减少、微循环中血小板血栓造成的器官受累为主要表现，病理特点为小血管内皮细胞病变，表现为内皮细胞肿胀、管腔狭窄，部分小血管内可见血栓形成。国内外报道其发生率2.7%12.0%，与感染、补体H因子异常、裂解金属蛋白酶(a disintegrin and metallioprotease with thrombospondin type 1 repeats 13，ADAMTS13)等有关。病例1 Castleman病并发TMA机制不甚明了，笔者认为可能与下列因素有关：有明显高滴度的IgA、IgG、IgE，体内亦可能有抗ADAMTS13抗体，进而抑制ADAMTS13酶的活性;有明显高滴度的IgE，因患者系农民，除因本病有浆细胞的异常增殖所致外，不排除与其饮食居住条件有关。Castleman病肾脏的病理改变复杂多样，除内皮细胞病外，还有微小病变、系膜增生性肾炎、膜性肾病、膜增生性肾炎、新月体性肾炎、间质性肾炎等类型，临床表现复杂多样，诊断有一定困难，工作中如遇到有淋巴结肿大、肾脏病变伴多系统损害病例时，应考虑到本病，尽早行淋巴结活检，以期尽早明确诊断，争取最佳治疗时机。本文病例1、病例3患者肾脏及淋巴结病理均相同，但临床表现明显不同，提示该病的发病机制仍不清楚，患者就诊前均曾服用多种药物(西药、中药)，需进一步追踪了解是否有药物引起血管内皮损伤，并须进行大量的研究工作(包括过敏原、补体H因子、ADAMTS13、抗ADAMTS13