风湿免疫性疾病简介及部分治疗药物新进展-仁济学习班.ppt

风湿免疫性疾病 简介及部分治疗药物新进展,朗生医药医学部-2009-仁济讲课,目 录,第一部分：风湿病简介及用药 第二部分：来氟米特、帕夫林在风湿病中的应用,第一部分：风湿病,什么是风湿病 风湿病特点及诊断 风湿病治疗原则 风湿病治疗药物,一、风湿免疫性疾病简介,定 义,风湿性疾病以往曾被称为胶原病和结缔组织病，是泛指影响骨、关节及其周围软组织如肌肉、肌腱、滑囊、筋膜等的一组疾病，与机体的免疫学异常有关，是属于自身免疫性疾病。,结缔组织广泛分布，包括真皮层、血管、淋巴管、骨和血液等，遍及全身，所以类风湿关节炎、红斑狼疮的病变累及的范围很广，出现的临床表现也是多种多样的。目前人们发现，这类疾病还可侵犯肌肉组织、神经组织等，已超出了结缔组织的范围所以结缔组织病这一词现在已改称为风湿病。,风湿病命名,免疫紊乱,环境因素,遗传因素,风湿免疫性病疾病,风湿病病因,主要疾病名称 弥漫性结缔组织病 SLE、RA、pSS、SSc、PM/DM、血管炎 脊柱关节病 AS、Reiter综合征、银屑病关节炎、炎症 肠病关节炎 退行性变 OA 晶体性 痛风、假性痛风 感染因子相关性 反应性关节炎、风湿热 其它 纤维肌痛、周期性风湿、骨质疏松症等,风湿性疾病的范畴和分类,靶器官病变 炎症性 非炎症性 OA 关节软骨变性 SSc 皮下纤维组织增生 RA 滑膜炎 AS 附着点炎 pSS 唾液腺炎、泪腺炎 PM/DM 肌炎 SLE 小血管炎 痛风 关节腔炎症 血管炎 大、中、小动脉和静脉炎,风湿病的病理特点,关节 RA AS OA 痛风 SLE 起病 缓 缓 缓 急骤 不定 首发 PIP、MCP 膝、髋 膝、腰、 大拇趾 手关节或 腕 踝 DIP 其它部位 痛性质 持续性 休息后 活动后 痛剧烈 不定 休息后加重 加重 加重 夜间重 肿性质 软组织 软组织 骨性肥大 红、肿 少数 为主 为主 热 畸形 常见影响功能 多见于髋 小部分 少见 偶见 演变 对称性 多关节炎 负重关节 反复发作 下肢大关节炎 症状明显 单关节炎 脊柱炎/ 罕见 必有 腰椎增生 无 无 骶髂关节炎 功能受限 唇样变,不同CTD关节炎的关节特点,不同CTD肾病变的特点,肾小球 肾小管 肾小动脉 肾动脉 药物性或淀粉样变 SLE pSS SSc 大动脉炎 RA Wegener SLE PAN PAN pSS 显微镜下 白塞病 AS PAN 过敏性紫癜,风湿免疫性疾病特点,5D,Discomfort 痛苦 Disability 残疾 Drug toxicity 药物中毒 Death 死亡 Dollar lost 经济损失,风湿病的实验室检查,一、一般性检测对风湿病的确诊很有帮助 二、特异性检查 包括血清自身抗体、关节液和补体水平,自身抗体在风湿病学中的意义,一、自身抗体的定义： 以自身组织成分为靶抗原而出现的相应抗体。 二、自身抗体的意义： 是自身免疫病的标记 有助于弥漫性结缔组织病（CTD）的诊断和鉴别诊断 判断疾病的活动性 预测疾病的预后,1、抗核抗体 IFANA(间接免疫荧光抗核抗体检测)：筛选试验 对流免疫电泳（CIE）：特异性检测 抗Sm, RNP, SSA, SSB抗体 免疫印迹方法（IBT）：特异性检测 七种标记性抗体，抗Sm, RNP,SSA, SSB, scl-70, Jo-1, 抗核糖体抗体 放射免疫法检测抗ds-DNA(farr assay),自 身 抗 体,是针对IgG Fc端上抗原决定簇的特异性抗体；目前临床上检测RF常用的是乳胶凝集试验,约80%的成人RA中可检出IgM型RF。 RF阳性可见于SLE，SS，以及其他非风湿性疾病如细菌性心内膜炎或正常人5%等。 RF虽无特异性，但是在RA中，高滴度的RF往往伴有更严重的活动性关节病变，皮下结节，更多的关节外表现。,2.类风湿因子(RF),3.抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA) 对血管炎尤其是Wegener肉芽肿的诊断及其活动性有帮助。 CANCA(胞浆型):抗原为丝氨酸蛋白酶, 与Wegener肉芽肿，Churg-Strauss综合征有关。 P-ANCA(核周型)：抗原为髓过氧化酶, 与结节性多动脉 炎，新月形肾炎，RA, SLE等有关。,4、抗磷脂抗体 ELISA方法检测抗心磷脂抗体; 目前临床应用的包括：抗心脂抗体、狼疮抗凝物、假阳性梅毒反应等; 与血小板减少、狼疮脑病、血管栓塞、习惯性自发性 流产有关。,特异性较强的自身抗体 有助于CTD的诊断和鉴别诊断,抗Sm 系统性红斑狼疮（SLE） 抗Scl-70 系统性硬化症 抗SSA/SSB 干燥综合征 抗CCP 类风湿关节炎 （聚角蛋白微丝蛋白）,抗体滴度的高低有助判断疾病活动性,抗双链DNA SLE cANCA Wegener肉芽肿 aCL SLE、磷脂抗体综合征 RF 类风湿关节炎,预测疾病的预后及临床亚型,抗Jo-1 皮肌炎合并肺间质病变 抗Scl-70 弥漫性系统性硬化 抗rRNP 狼疮脑病,一定程度上反应关节滑膜炎症及导致炎症性反应的可能,原因如尿酸盐结晶、焦磷酸盐结晶和细菌的存在。 非炎性关节液：WBC=20000106/L,NB占70%；化脓性关节液不仅外观呈浓性且WBC更高。 细菌培养（）化脓性关节炎。,关节滑液检查,补 体,测定血清总补体CH50、C3、C4有助于对和血管炎的诊断、活性和治疗后疗效反应的判定。 在SLE 时CH50的降低往往伴有C3、C4的低下。 除SLE外其他CTD出现补体水平降低者少见。,X线检查：有助于各种关节炎的诊断、鉴别诊断、疾病严重性分期、药物疗效的判断等。 CT：多用与骶髂关节炎的检查，以除外早期强直性脊柱炎； MRI：对脑病、脊髓炎、骨坏死、软组织脓肿、肌炎急性期的诊断有帮助。 血管造影：对疑有血管炎者有帮助，,影像学检查,狼疮带(LBT)SLE 类风湿结节RA 唇腺活检SS 关节滑膜的活检对不同病因所致的关节炎 肾脏活检肾炎的分型,病 理,治疗目的：控制和预防关节破坏、功能丧失，减轻症状，提高 生活质量 （2002年ACR治疗指南） 治疗原则：早期诊断、早期治疗、规范治疗、长程治疗 （早期、规范、长程） 同时要坚持个体化方案 药物选择原则：安全、有效、经济、简便1,类风湿关节炎诊治指南(草案)-中华医学会风湿病学分会. 中华风湿病学杂志,2003 ,7 (4):250-254,三、风湿免疫性疾病治疗,风湿免疫性疾病治疗用药,NSAIDs 激素 DMARDs 植物药 免疫生物制剂 治疗目的：1、改善症状对症处理 2、改善病情延缓病情,常用非甾体类抗炎药（NSAIDS）,常用非甾体类抗风湿药（NSAIDS）,机制：目前的NSAIDs,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,保护胃肠道粘膜,维持肾脏和血小板功能,炎症和疼痛,抗炎 止痛 胃肠道毒性 肾毒性,目前的NSAIDs,环氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念,COX-1体质酶；维持胃肠道，肾，血小板，巨噬细胞分化等正常生理功能 COX-2诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PG升高而导致： 急性炎症：血管改变，组织损伤 慢性炎症：血管形成，基质金属酶（包括胶原酶）释放，细胞增殖,特异性COX-1抑制剂： 定义：临床观察不到COX-2抑制效果的药物 目前仅有小剂量阿斯匹林列入此类 非选择性NSAIDs： 定义：在生物或临床指标中都不能显示对COX-1和COX-2抑制程度的差异 如双氯芬酸，布洛芬、消炎痛、奈普生等,NSAIDs分类,The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-302,选择性COX-2抑制剂： 定义：在抗炎镇痛浓度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高浓度时也可能对COX-1有抑制作用 通常有2-100倍的COX-2选择性 如美洛昔康 必须有临床指标支持。若仅有实验室指标，则依然被列为非选择性NSAID，如尼美舒利。,NSAIDs分类,The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-302,特异性COX-2抑制剂： 定义：最大治疗剂量下仍不出现COX-1受抑制的临床表现 试管内对COX-2的抑制超过对COX-1抑制的100倍以上 种类 Celebrex (Celecoxib) (塞来昔布) Dynastat (Parecoxib) (帕瑞考昔) Arcoxia (etoricoxib) (艾托考昔) Prexige (lumiracoxib) (罗美昔布) Vioxx (Refecoxib) (罗非昔布) Bextra (Valdecoxib) (伐地昔布) “特异性”这个概念是否真正存在还有待于研究,NSAIDs分类,安全性问题,2005,年,2,月,16,-,18,日,日,FDA,关于,关于,COX,COX2,-,-,心血管风险的讨论,2004,2004,年,12,12,月,月,20,20,日,日,FDA,关于西乐葆,DTC,推广声明,2004,2004,年,12,12,月,17,17,日,FDA,发布西乐葆增加,CV,不良事件警示,2004,年,年,9,月,30,日,日,MSD,万络,退出市场,1、抑制正常部位的COX-1出现胃粘膜及肾脏等损伤 2、抑制炎症损伤部位COX-2出现心血管风险 3、两种或以上NSAIDs同时服用：疗效不叠加，而不良反应增多。 因此临床治疗主张不同作用机理的药物联合应用以起到 协同起效的作用。,NSAIDs治疗风险,糖皮质激素（GS）,具有较强的抗炎作用和弱的免疫抑制作用，此类药物是强力的抗炎、抗过敏药物，但不能根治疾病。,激素的副作用,水、盐、糖、蛋白质及脂肪、矿 物质代谢紊乱，易引起高血压、糖 尿病等疾病 减弱机体抵抗力,易感染 阻碍组织修复，延缓组织愈合 不能阻止关节破坏，不能改善 病变的发展 因此一旦病情稳定，应逐步减量直至停用,糖皮质激素用法, 小量 40mg/日 强的松 疾病活动期 冲击量 1000mg/日 甲基强的松龙 病情危重,强调小剂量应用，尽早减量 不应单用激素而不用DMARDs 建议在应用激素时加用钙及维生素D 激素可否作为起始治疗意见并不统一 严格掌握适应症，防止滥用,糖皮质激素用法,慢作用抗风湿药 (slow acting anti-rheumatic drug,SAARD) 或 改变病情药物 (Disease modifying anti-Rheumatic Drug,DMARD) 通过抑制免疫反应过程中的不同环节发挥其抗风湿作用共同特点是起效慢，但停药后作用的消失亦慢。 尽早使用，以防关节破坏,改变病情药物(DMARDs),常用DMARDs,DMARDs药物临床应用特点,本类药物虽能缓解病情，但控制风湿病进展的作用尚不理想，并不能治愈它们；如虽可缓解，但仍有很强的复发性，也不能完全阻止的关节软骨和骨的破坏。 此类药物毒性较大，长期服用要注意对血象、肝、肾、性腺细胞的不良反应，应用时要密切监测。,常用植物药,靶分子免疫治疗：针对免疫细胞，免疫细胞受体，细胞因子等的治疗 如益赛普等 免疫净化与重建,免疫生物治疗,第二部分：部分治疗药物新进展,1.来氟米特临床应用进展 2.帕夫林-风湿免疫病基础用药,LEF研究新进展,1.基础研究 2.临床研究 LEF治疗RA的优势 联合用药的价值 风湿病适应症的拓展 临床用药方案的新理念,背 景,1978年 德国Hoechst公司专利 1998年 美国批准上市的Arava(法国Aventis) 1999年 欧洲批准上市。用于治疗类风湿关节炎 2002年 国内同类产品上市 2005年 国家一类新药妥抒上市,来氟米特（Leflunomide,LEF）,类风湿关节炎治疗指南2002年更新版 Arthritis & Rheumatism Vol. 46, No. 2, February 2002, pp 328-346,来氟米特的得到世界权威组织的认可，临床应用日益广泛,来氟米特的作用机制,（一）免疫抑制作用 抑制淋巴细胞的活化、增殖及分化 （二）抗炎作用 抑制炎症介质的合成和释放抑制NF-B的表达 抑制酪氨酸激酶的活性降低炎症介质TNF及IL-1的产生 抑制环氧合酶的产生直接抑制环氧合酶的活性 抑制一氧化氮的合成 抑制中性粒细胞的趋化,来氟米特的作用机理,二氢乳氢酸脱氢酶,抑制二氢乳酸脱氢酶影响嘧啶的从头合成,LEF抑制RA患者血清MMP-9的活性及COMP蛋白的释放,Clinical and Experimental Rheumatology 2006;24:155-60,P0.01,P0.01,P0.04,N=36 LEF治疗6个月,LEF抑制RA患者血清MMP-9的活性及COMP蛋白的释放,LEF可能通过抑制基质金属蛋白-9(MMP-9)和软骨寡聚基质蛋白(COMP)的活性，来减慢关节破坏。 LEF显著降低血清淀粉样蛋白酶A(SAA)，提示LEF能减低炎症反应。,Clinical and Experimental Rheumatology 2006;24:155-60,LEF研究新进展,1.基础研究 2.临床研究 LEF治疗RA的优势 联合用药的价值 风湿病适应症的拓展 临床用药方案的新理念,与MTX比较 ACR20 11 medical centers in USA 253 patients Lef n=98 MTX n=101 24 months,LEF与MTX治疗RA比较的研究,随着治疗时间的延长，LEF治疗RA的优越性日益凸显,LEF治疗RA长期应用的有效性以及安全性研究,LEF长期应用不产生药物耐受性，长期应用效果佳,MTX、LEF和TNF-blocker+MTX 对RA活动性的初步评价,Rheumatol Int (2007) 27:641-647,6个月，78例 只有对MTX无效的患者才入组 LEF或者TNF-blocker+MTX,LEF、MTX和TNF-blocker+MTX 对RA活动性评价,Rheumatol Int (2007) 27:641-647,总体： 三组治疗前后各指标均明显改善（P0.001) 晨僵(h)、VAS(mm)、CRP(mg/l): 三组间无显著性差异(p=ns) 疼痛关节数、HAQ、肿胀关节数、ESR、DAS28： LEF、MTX vs TNF-blocker+MTX: P0.001，p0.05,LEF单用治疗RA疗效,对MTX无效的RA患者，LEF仍然有效。 减低RA活动性上，部分能达到生物制剂+MTX的效果。,Rheumatol Int (2007) 27:641-647,比较LEF/SSZ/MTX对活动性RA患者 身体功能和生活质量的影响 （2年，N=1865,3个RCT),LEF:50%,MTX:31%,US301,The Journal of Rheumatology 2006;33:486-9,p=0.005,LEF和MTX相比能明显改善HAQ,入组患者曾为SSZ-naive,入组患者曾为MTX-naive,SSZ:37%,LEF:32%,MTX:37%,LEF:46%,使用过SSZ和MTX的患者：LEF改善HAQ的效果和SSZ、MTX相似,结 论,MN301/303/305,MN302/304,LEF改善生活质量,US301,从未使用过MTX的患者：LEF和MTX相比能明显改善HAQ（p=0.005) 使用过SSZ和MTX的患者：LEF改善HAQ的效果和SSZ、MTX相似 LEF组在全身疼痛、活力和情感方面比MTX组能显著改善生活质量（P0.05),LEF改善肢体功能和生活质量,LEF研究新进展,1.基础研究 2.临床研究 LEF治疗RA的优势 联合用药的价值 风湿病适应症的拓展 临床用药方案的新理念,LEF+MTX联合治疗活动性RA的疗效观察,Kremer etal. Ann. Intern. Med. 2002,137(9):726-733,24周 20个中心 随机双盲临床观察,LEF+MTX联合治疗 活动性RA疗效显著 优于单独使用MTX。 耐受性良好 在适当的肝酶和血 象监测下可以安全应用。,P0.001,P0.001,P=0.015,不同DMARDs联合用药治疗类风湿关节炎疗效与安全性的研究,目的: MTX-LEF二联和MTX-CQ-SSZ三联治疗活动性类风关1年的疗效和安全性比较。 方法：随访45例接受二联治疗和42例接受三联治疗的RA患者1年, 比较两组患者治疗后不同时点各项疗效评价指标的改善情况，并记录不良反应。,China Journal of Modern Medicine,Vol.15 No.4 Feb.2005,治疗个月,二联组各项指标及总体疗效的改善显著 优于三联组； 2. 治疗后12个月二联组关节功能的改善显著优于三联组； 3. 血清RF100IU/mL，且X线分期I期患者在治疗后6个月、12个月的疗效比较二联组显著优于三联组； 4. 所有患者耐受性好，不良事件发生率无显著性差异。,结 果,结 论,两种联合用药方案均安全有效 MTX+LEF二联组起效更早 对血清RF100IU/mL，且X线分期I期患者 疗效优于三联组。,LEF+CsA联合用药、以及CsA、LEF单药治疗难治性RA,CsA:2.5-5mg/kg/d LEF:20mg/d，无负荷量,The Journal of Rheumatology 2006;33:486-9,p=0.01,12个月，106例,效果、耐受性和安全性好，提供新的解决方案,p=0.01,P=ns,LEF研究新进展,1.基础研究 2.临床研究 难治性RA的有效性 联合用药的价值 风湿病适应症的拓展 临床用药方案的新理念,斑块性牛皮癣伴活动性银屑病关节炎患者190例（至少3%皮肤受损，伴活动性PsA） 给药方案： LEF组：n=95 100mgx3d，20mg/d ，24周 安慰剂组：n=91 评价指标： 银屑病关节炎反应标准（PsARC）、关节和皮肤有效性、安全性、生活质量评估,Arthritis Rheum. 2004 Jun;50(6):1939-50.,LEF治疗银屑病、银屑病关节炎的观察,一项对TOPOS 研究资料的深入分析,LEF治疗PsA和斑块型银屑病,Dermatology. 2006;212(3):238-49,结论：每日1次口服来氟米特对银屑病性关节炎和 斑块型银屑病患者是有效和方便的。,银屑病面积严重指数PASI-50，75，90反应,LEF组改善程度显著优于安慰剂组,平均银屑病区域损害指数PASI评分,P=0.003,4周起效，随时间LEF组比安慰剂组要显著减低,平均肿胀关节数LEF组随时间比安慰剂组显著减少,P=0.0009,LEF明显改善关节肿胀,LEF治疗PsA结论,LEF治疗银屑病和银屑病关节炎有效、方便、耐受性好。 LEF能明显改善皮肤症状。 LEF能明显改善生活质量 对活动性PsA能减轻关节症状。 为目前的治疗提供了安全和有效的选择。,LEF治疗SLE随机双盲安慰剂对照,N=12，轻中度SLE（SLEDAI=6，强的松用量0.5mg/kg/d） 给药方案： LEF: n=6，100mgx3，20mg/d，24周 placebo：n=6 强的松: 首剂15mg/d，4周后减量，直到5mg/d维持 评价指标： SLEDAI；尿蛋白、补体水平、dsDNA、强的松剂量,Lupus 2004(13):601-604,一项随机双盲安慰剂对照的研究,香港大学威尔斯王子医院,结 果,LEF治疗轻中度SLE的效果好于安慰剂，并且安全、耐受性好。,对于难治性狼疮性肾炎或者对传统的免疫抑制剂不耐受的患者使用LEF治疗的安全性和有效性,一个开放的临床研究; 病例选择：19例难治性LN，17例同意接受LEF治疗 病情符合以下条件： 尿蛋白超过2g/天 ； 使用环磷酰胺的禁忌症； 或者对免疫抑制剂的治疗 至少六个月缺乏反应 。,对于难治性狼疮性肾炎或者对传统的免疫抑制剂不耐受的患者使用LEF治疗的安全性和有效性研究,病情指标的基本改善情况 SLEDAI、尿蛋白， 肌酐清除率,P=0.002,P=0.000,维持稳定,LEF治疗难治性LN的安全性和有效性分析,高达76%的有效率 相对来说安全性高 对于不能耐受传统治疗的患者提供 新的思路和方法。,LEF+激素联合治疗增殖型狼疮肾炎 多中心对照临床研究,分组： A组：LEF+激素（从未接受免疫抑制剂）n=20 B组：CTX+激素（从未接受免疫抑制剂）n=16 C组：LEF（曾接受免疫抑制剂和激素治疗后复发者）n=15 给药方法： LEF: 60mg3，30mg/日，6个月 CTX: 0.8-1.0g，1次/月，6个月 激素:首剂40-60mg/天，4周后减量，直到5-10mg/天维持,Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2005 Sep;44(9),结 果,P0.05,2. A、B组患者各项指标(尿蛋白、血清白蛋白、血肌酐、SLEDAI)治 疗后均有明显改善,但组间比较差异无统计学意义。,1.,结 论,1.LEF联合激素用于活动性增殖型狼疮肾炎诱导 缓解期治疗疗效明显，和CTX相当。 2.患者耐受性好。,N=20, Bath AS Disease Activity Index(BASDAI)3 给药方案：100mg3d,20mg/d维持, 6个月 评价指标: BASDI、BASFI、BASMI、病人和医生整体评估、外周关节评估、生活质量、整体疼痛、CRP 结果: 1.BASDI、BASFI、BASMI、病人和医生整体评估、生活质量 CRP都无显著改善。 2.10个伴周围关节炎的患者，炎性关节数目显著减少， 从1.7减少到12周的0.9(P=0.034)和24周0.2(p=0.039)。,LEF治疗活动性强直性脊柱炎,Ann Rheum Dis. 2005 Jan;64(1):124-6.,结 果,LEF对伴有周围关节炎的活动性AS，能有效改善关节炎症状,LEF的其他适应症,JRA 中华儿科杂志 2003年 6月41卷 第6期，435-438 Wegner Granulomatosis Rheumatology 2004, 43,315-320 Crohns disease J Clin Gasrtroenterol 2003 37 (2): 125-128 Sjogrens Syndrome,Expert Opin. Pharmacother (2005);6(5):787-801,LEF研究新进展,1.基础研究 2.临床研究 LEF治疗RA的系统认识 联合用药的价值 风湿病适应症的拓展 临床用药方案的新理念,治疗RA的用法用量,方法：140例,65%单药治疗,35%联合用药 单药治疗：17.9%患者100mg负荷给药3天， 20mg/天维持。 联合治疗：开始LEF隔天给药20mg/第一个月, 然后20mg/天，平均每日用量15.926.75mg。,LEF在临床实践中的安全和有效性 来自Italy Study的不同经验,Clin Exp Rheumatol 2007 Jan-Feb;25(1):115,临床实验与实践中LEF使用的差异,随访时间（月） 6-12 31 52 平均年龄 5458.3 55.5 52 女性（%） 71-76 71 86.4 RA病程（年） 3.7-7.6 10.2 14.74 RF(+)(%) 6579 88 82.8 曾经接受DMARDs(%) 55-60 99 100 曾经接受DMARDs种类 0.8-1.2 3.4 2.3 Naive Patients(%) 3334 1 0 负荷给药比例(%) 100 100 17.9 平均每日LEF给药量(mg) 20 20 15.9 合并皮质激素(%) 2954 83 67.1 合并疾病： 高血压 21.425.7 35 - 甲低 4.6-8.9 4.3 - 脂代谢异常 2.8-6 - - 糖尿病相关 5.15.2 6 - 退出理由 不良反应 14.322 32 12.9 缺乏疗效 717 38 2.8 导致退出的不良反应： 皮疹 10.812.4 17.7 2.9 腹泻 22.233.5 12.6 2.1 肝酶升高 5.810.2 3.4 2.1 高血压 8.911 3.4 2.9 外周神经炎或感觉异常 3.23.6 9.5 0 血象改变 01 ? 1.4,Italy Study 经验,结果：52月跟踪，停药率为16% 出现轻微副反应(腹泻、瘙痒、肝酶升高),LEF即给予减量。 常见的副反应是高血压、腹泻、皮疹、肝功异常，多发生在负荷量给药患者。 评价：病人的副作用和依从性远远的好于其他研究。,得到的经验？,推荐用法用量,原则：个体化用药 小剂量给药：适合RA、PSA患者，首先从10mg应用，之后可以逐渐加量至20mg维持使用 负荷剂量给药: 适合LN患者，可以50mg负荷3天，之后根据病情选择减量和维持剂量 根据有效性、耐受性和个体差异不断调整剂量，以便获得最佳疗效。,LEF的主要不良反应,胃肠道反应 皮疹 脱发 一过性转氨酶升高 一过性白细胞下降,LEF的不良反应一般出现在用药半年以内,特别是3个月以内；不良反应和用量有一定相关性，用药后每次就诊或随访时观察和记录患者可能与用药相关的不适表现。,规范不良反应监控,服药后前6个月每月定期检查血尿常规、肝肾功能；如果稳定则每2-3个月监测一次。,规范不良反应处理 1.肝酶升高,ALT升高在正常值的2倍以内,继续观察; 升高23倍,减半量服用,继续观察; 继续升高或仍然维持80120u/L,应中断治疗; 3倍,停药观察 停药恢复正常后可继续用药,同时加强保肝治疗及随访,多数病人ALT不会再次升高,Arthritis Rheum,2001,44(9,Suppl):S173,规范不良反应处理 2.白细胞下降,若白细胞数量不低于3.0109L,继续服药观察; (2.03.0)109L,减半量观察,继续用药,多数病人可以恢复正常、复查白细胞仍低于3.0109L,中断治疗; 白细胞数量下降至2.0109L以下,中断治疗。,Arthritis Rheum,2001,44(9,Suppl):S173,结 论,LEF是有效和相对安全的DMARD。 根据有效性、耐受性和个体差异，需要小剂量缓慢给药并不断调整剂量，以便该药物获得最佳疗效。,来氟米特临床应用总结,对难治性RA有效且相对安全 与MTX,CsA等DMARD联用有协同作用 可用于多种风湿免疫性疾病：RA,PsA,LN,SLE 个体化给药可增加患者顺应性,妥抒更放心的来氟米特,与风湿学界共发展 来源于权威的研究机构 副作用较低，易于监控和处理 质量可靠、工艺先进 性价比合理,-D-Glucopyranoside,5,6-(benzoyloxy) methyl .tdtrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobutacdpetalen-1a(2H)-yl,laR-(1a,2,3a,5a,5a,5b)-,帕夫林-白芍总苷,芍药苷结构式,国家西药II类新药 天然成分清楚：由芍药苷、羟