麻醉ppt：芬太尼的药代学和药效学课件

芬太尼的药代学和药效学,中国医学科学院 中国协和医科大学 阜外心血管病医院 麻醉科,Fentanyl,Russia: Gas Was Opiate Fentanyl Wed Oct 30, 3:30 PM ETBy JUDITH INGRAM, Associated Press Writer MOSCOW (AP) - Russias top health official said Wednesday that the gas used in the storming of a Moscow theater held by Chechen gunmen was based on fentanyl, a fast-acting opiate with medical applications, Russian news agencies reported.,Russia: Gas Was Opiate Fentanyl Wed Oct 30, 3:31 PM ET - (AP) Russia Says Siege Gas Based on Fentanyl-Agencies Wed Oct 30, 3:02 PM ET - (Reuters) Russia announces gas used in special forces raid was based on fentanyl Wed Oct 30, 1:21 PM ET - (AP),Some questions and answers about the gas Russian troops used in theater raid Wed Oct 30, 5:15 PM ET By The Associated Press NEW YORK - Russian officials identified the gas used in the hostage rescue operation as the powerful opiate fentanyl. Here are some questions and answers about the drug: Q: What is it? A: Fentanyl is a synthetic version of morphine created during the 1950s. Like morphine, fentanyl acts as a painkiller and sedative, but it is 100 times more potent. Q: How is it normally used? A: In medicine it is most often used as a last resort to treat severe, chronic pain, usually in cancer patients. It can also be used to calm patients in preparation for surgery or especially stressful tests and therapies. Because it is so dangerous, it is never given to patients outside hospitals. Q: Why is it so dangerous? A: In addition to decreasing pain sensitivity and calming the patient, fentanyl suppresses breathing. In high doses, it can incapacitate the muscles involved in breathing. Q: How is it delivered? A: Fentanyl can be taken as a lozenge (lollipops for children), through injection or in a patch that gradually releases the drug into the bloodstream over 72 hours. It is not used medically as an inhaled anesthetic. Q: Is it addictive? A: Yes. Fentanyl is comparable to morphine in addictive potential. Known on the street as “China White,“ it been available as a substitute for heroin since the late 1970s. Because small amounts are difficult to detect in urine and are not caught by conventional drug testing, fentanyl is reputed to be especially popular as a recreational drug among anesthesiologists.,阿片类简介,阿片(Opium)：希腊语中为浆汁的意思。包括20多种，分为两类 菲类和异喹啉类。 镇痛药（Narcotic）：来源于希腊语，意为昏迷。 1900年，Dr. Schneiderlein将吗啡应用于临床麻醉。 1938年人工合成哌替啶。 1960年合成芬太尼。 1977年开始芬太尼取代吗啡用于心脏手术。,阿片类药物的作用部位, 受体： 1主要作用为镇痛 2导致呼吸抑制、心动过缓、欣快感、肠梗阻及药物依赖 受体：产生镇痛、镇静、致焦虑和拟精神病作用 受体：致焦虑、心动过速、呼吸急促和瞳孔扩大 受体具有调整 受体的作用 受体：作用尚不清楚,第一部分 芬太尼的药代学,概 述,芬太尼（Fentanyl，商品名Sublimae） 1960年人工合成 分子结构：,N,CH3CH2C,O,N,CH2CH2,表1 苯基哌啶类镇痛药对大鼠的药效比较,药 名 ED50（mg/kg） LD50(mg/kg) 安全界限 效价比值 哌替啶 6.0 29.0 4.8 1 阿芬太尼 0.044 47.5 1080 137 芬太尼 0.011 1080 277 550 舒芬太尼 0.00071 17.9 25211 8500,安全界限：LD50/ED50 效价比值：以哌替啶镇痛效价为1，其它药物相同剂量的效价,表2 芬太尼的药代动力学参数,pKa 8.4 pH7.4时非离子状态 10 辛烷/水分配系数 813 血浆蛋白结合率 84 t1/2（min） 12 t1/2（min） 1030 t1/2（min） 120240 中心室分布容积(L/kg ) 0.51.0 稳定分布容积(L/kg) 35 清除率(ml/min/kg) 1020 肝摄取率 0.81.0,表3 芬太尼的药代动力学参数 (续）,起效时间(min) 10 峰值时间(min) 2030 作用持续时间(hr) 12 血浆半衰期(hr) 34,芬太尼的代谢,芬太尼在肝脏内被羟化，N-脱甲基成为非芬太尼物质 其代谢在首次给药后一分半钟即开始了 芬太尼几乎不从尿中排泄，在给药后48小时内，仍未在尿中测定到芬太尼。 芬太尼代谢产物的活性仍不清楚，但一般认为是很小的,芬太尼的优点,1、芬太尼的药效比吗啡强70100倍，对心肌抑制作用轻，镇痛效能强，对血液动力学影响小； 2、不增加心脏对儿茶酚胺的敏感性； 3、保护脑、心脏及肾脏血流的自主调节； 4、能显著降低对气管插管和对手术刺激的反应； 5、不影响心脏的自主节律和心血管活性药物作用； 6、无组胺释放作用； 7、无肝、肾及其它脏器毒性； 8、有利于术后镇痛； 9、无诱发恶性高热的可能； 10、无环境污染。,表4 维持稳定麻醉时芬太尼的血药浓度,体外循环手术中影响 芬太尼血药浓度的因素,肺部旷置,注射芬太尼后0.5分钟，肺摄取总量的24% 10分钟内有25%被限制在肺内 原因： CPB时血流不经过肺，CPB前所给药的一部分旷置在肺内，在开放循环恢复通气后才被释放出来。,蛋白质结合,芬太尼在生理状态的pH下pKa较高（8.4） 90以上的芬太尼是以离子状态存在 芬太尼的80%与蛋白结合，只有未结合的芬太尼才能从血液循环自由地分布到外周而发挥作用。 CPB手术因血液稀释导致血浆蛋白浓度急剧下降，药物与蛋白的结合可因此而发生变化。,胃部储存,静脉注射芬太尼后，胃壁能摄取和储存芬太尼 胃壁细胞既可储存同时又可分泌芬太尼至胃液中，在小肠内再吸收入血而使芬太尼血浆浓度继发性升高 芬太尼的这种体内再循环通常发生在3060分钟之间 影响胃肠蠕动的因素如酸中毒和低温等可使血浆内芬太尼第二次升高延迟出现,血药稀释,CPB开始,药物在血中的浓度立即下降，主要原因是被人工心肺机的预充液稀释 但芬太尼在体内组织分布广，难以用单纯的血液稀释作用来解释,CPB装置,人工肺是芬太尼的主要结合部位 而热交换器、储血器和聚氯乙烯管道几乎不改变芬太尼浓度 由于芬太尼系亲脂性碱性药物，当PH7.0时，游离型增多，因而与CPB回路结合吸附的芬太尼也增多,尿量与血液超滤（UF）,尿中原形芬太尼的排泄较少 Schleimer等观察到在给药50小时内排出给药量的1421% Murphy等在狗的研究中证实，6小时内排出所给药量的4%。 Bovil等在5例病人研究中发现，芬太尼尿的排泄量较少，到24小时排出给药量的2.1%。 在大量利尿或UF时，对血浆芬太尼浓度有一定影响。,自体输血与术中失血,麻醉后CPB前放出病人含有高浓度芬太尼的全血，可造成中心室芬太尼总量的减少 当心脏复跳CPB停止后回输这些血液时，又可造成血浆芬太尼浓度时升高 另外，手术野的失血也可造成部分芬太尼的丢失,第二部分 芬太尼的药效学,一、芬太尼对机体的影响,芬太尼对中枢神经系统及意识的影响 (1),芬太尼的主要作用部位在丘脑、丘脑下部、网状系统和神经元 芬太尼的主要作用部位在丘脑、丘脑下部、网状系统和神经元 芬太尼的药理作用依赖于脑中靶细胞的浓度，并与外周室的药物浓度有关,芬太尼对中枢神经系统及意识的影响 (2),脑中芬太尼浓度比血浆高34倍，并且脑中与血浆中药物浓度平行下降，但脑中的水平明显高于血浆中的水平 当血药浓度达到20ng/ml时，可获得令人满意麻醉效果 复温后芬太尼浓度可能10ng/ml，则会出现不完全的麻醉效果,芬太尼对呼吸功能的影响 (1),芬太尼和吗啡一样，其主要副作用是呼吸抑制 用丙烯吗啡（Nalorphine）可使呼吸抑制作用暂时或完全逆转 呼吸抑制的高峰发生在给药后510分钟，发生肌肉僵直(wooden chest)的值域为7mg/L,芬太尼对呼吸功能的影响 (2),一般静脉给药后90秒起作用，25分钟自主呼吸被抑制，甚至呼吸暂停 芬太尼在血浆的浓度为2.04.6ng/ml时，通气CO2反应曲线50抑制,芬太尼对呼吸功能的影响 (3),延迟性呼吸抑制： 定义： 使用大剂量芬太尼，术拔除气管插管46小时后，再次发生呼吸抑制 原因：主要因为周围组织的芬太尼再次进入血循环，使血浆内浓度第二次升高 。包括肺、骨骼肌、消化道等。加上芬太尼降低化学感受器对CO2的敏感性，使氧离曲线右移 临床意义：大剂量芬太尼麻醉延长了呼吸机使用与拔管的时间，较适用于CPB心内直视手术的麻醉，同时，需高度警惕，防治其发生,芬太尼对心血管功能的影响 (1),芬太尼本身对心血管系统的影响较小 芬太尼对心血管的作用随术前用药,剂量大小，给药速度和伍用的麻醉药不同而有差异,芬太尼对心血管功能的影响 (2),芬太尼本身对心血管系统的影响较小 不增加心脏对儿茶酚胺的敏感性 芬太尼对心血管的作用随术前用药,剂量大小，给药速度和伍用的麻醉药不同而有差异,芬太尼对心血管功能的影响 (3) （瓣膜病人）,510g/kg时，心血管各项指标无变化 20g/kg时，心率（HR）和平均动脉压（MAP）下降，但每搏量（SV），心输出量（CO），中心静脉压（CVP）和周围血管阻力（SVR）均无改变 当继续加大至50ug/kg时，各指标与20g/kg时的变化相似,芬太尼对心血管功能的影响 (4) （冠心病人）,Sprigge等将30例冠状动脉搭桥（CABG）病人分为3组，每组10人。分别给予芬太尼30g/kg,40g/kg,50g/kg后分别输注0.3g/min/kg，0.4g/min/kg和0.5g/min/kg， 其总量到复温时分别为60g/kg，90g/kg和100g/kg，每组诱导后大约20分钟开始一直到灌注停止（2080分钟）均产生稳定的芬太尼浓度，用放射免疫法（RIA）测得平均芬太尼浓度分别为1012ng/ml，1214ng/ml和1518ng/ml。 通过研究发现，大剂量芬太尼麻醉几乎没有明显的血液动力学变化。如果血浆芬太尼麻醉浓度维持在15ng/ml以上，发生高血压和心动过速的病人将小于50（动脉内最低浓度类似于MAC），且容易控制。,芬太尼对心血管功能的影响 (5),Freye 报道，芬太尼在2.530g/kg静注时，LVdp/dtmax与芬太尼剂量成正比，增加芬太尼剂量降低心肌耗氧量（Mvo2,最大达30 ），压力时间指数（TTI）和冠状窦血流，增加芬太尼剂量，MAP成比例地下降（最大40 ），HR下降（最大50）。 在30160g/kg时，不影响LVdp/dtmax，LVP,LVEDP和主动脉血液。 Bennett等报道在非心脏病病人用50g100g/kg与23% 安氟醚及50 N2O麻醉时，对血液动力学不产生明显影响。 但当剂量加大至200g/kg时，则产生明显的心血管抑制作用，SV，CO和MAP下降，CVP上升。,芬太尼对心血管功能的影响 (6),大剂量芬太尼与某些麻醉药物合用可加重心血管的抑制作用。 芬太尼和苯而氮卓类药物麻醉诱导时，常引起血清儿茶酚胺浓度的下降而出现低血压。 芬太尼50g/kg与60N2O合用引起明显的CO下降，PVR和SVR上升。芬太尼50g/kg加安定10mg，使CO，MAP和CVP上升，注射后4分钟达高峰。 氟哌利多也损害左室功能。Quintin等以400600g/min速度将芬太尼注入中心静脉，总量达100g/kg辅以小剂量氟哌利多（0.15mg/kg），发现用至50g/kg时，收缩压下降，但增加剂量不再续降，下降的最大幅度为对照值80,与此同时，SVR下降，SI和CI上升。 芬太尼8g/kg与硫喷妥钠合用，除了HR和MAP稍有下降外，而其它血压动力学指标没有影响，而大剂量芬太尼才能使某些心血管指标发生改变。,二、芬太尼对吸入麻醉药的影响,芬太尼对吸入麻醉药的影响 (1),作为一种强效镇痛剂，芬太尼能显著降低吸入麻醉药的最小肺泡有效浓度（MAC),芬太尼对吸入麻醉药的影响 (2) 安氟醚（Enflurane）,Dr. Stanski：芬太尼能降低安氟醚和异氟醚的MAC，当芬太尼达到一定浓度时再增加芬太尼浓度，其MAC下降较少，尽管芬太尼浓度增加到3倍，其MAC下降最大至6567后呈现平台，这种浓度剂量关系称封顶效应（Ceiling Effect） Drs. Murphy & Hug：芬太尼血浆浓度在36ng/ml时安氟醚MAC的降低呈剂量依赖性反应，3ng/ml使安氟醚MAC下降33，6.5ng/ml时最大下降达85，在较高浓度时呈平台出现封顶效应,芬太尼对吸入麻醉药的影响 (3) 异氟醚（Isoflurane）,Dr. McEwan: 当芬太尼血药浓度为1.67ng/ml时，异氟醚的MAC下降50%，在3ng/ml时下降63%，在10ng/ml时，仅进一步下降18%，达82%而出现封顶效应。 芬太尼3g/kg静注后持续输入1g/kg/hr使血浆浓度达1ng/ml，可减少异氟醚需要量的4060% 临床报告：在血浆芬太尼浓度达3ng/ml时，异氟醚MAC下降最多，在较高浓度（310ng/ml）时，异氟醚MAC下降幅度减少，当芬太尼浓度达21ng/ml时很少使异氟醚MAC进一步下降。,芬太尼对吸入麻醉药的影响 (4) 地氟醚（Desflurane）,给予芬太尼3 g/kg，切皮时血浆浓度为0.78ng/ml，其MAC为2.6%，（MAC值下降59%） 给予芬太尼6 g/kg，切皮时血浆浓度为1.72ng/ml，其MAC为2.1%，（MAC值下降68%）。 Drs. Ghouri & White: 静注芬太尼36 g/kg，地氟醚的MAC呈剂量依赖性降低。,芬太尼对吸入麻醉药的影响 (4) 七氟醚（Sevoflurane）,Dr. Zhang, Yi: 静脉给芬太尼3g/kg20分钟后血浆浓度为0.6360.133ng/ml，此时七氟醚的MAC值为1.0330.065vol%，其MAC值比件减少了62.02%。 增大芬太尼用量至6g/kg，芬