低血糖对2型糖尿病患者的影响课件

低血糖及其对2型糖尿 病患者的影响,1,纲 要,认识并理解低血糖 回顾2型糖尿病患者低血糖的发病率 确认低血糖是2型糖尿病患者血糖控制的潜在障碍 以肠促胰岛激素为基础的治疗为适当的血糖控制及降低低血糖发生率提供了选择,2,美国糖尿病学会对低血糖的定义,低血糖有如下症状特征 神经低血糖症状和/或交感神经症状 血糖水平低 摄入碳水化合物后症状缓解 所有具有潜在危害的异常低血糖为低血糖症 对于使用促胰岛素分泌剂或胰岛素治疗的患者，血糖水平3.9 mmol/L(70mg/dL)为低血糖,3,American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(5):12451249.,美国糖尿病学会对低血糖的分类,严重低血糖 症状性低血糖 无症状性低血糖 可疑症状性低血糖 相对低血糖,4,American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(5):12451249.,低血糖的症状,5,1、2型糖尿病控制不佳，1型糖尿病血糖的严格控制以及老龄是影响血糖阈值的因素2,3,1. Cryer PE J Clin Invest. 2007;117(4):868870. 2. Cryer PE Diabetes Care. 2003;26(6):19021912. 3. Meneilly GS et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(6):13411348.,低血糖的病理生理学,反馈机制正常的低血糖反应,抑制内源性胰岛素的分泌,升糖 激素 释放,低血糖 症状,4.6,3.2-2.8,3.8,神经 生理 障碍,3.0-2.4,广泛的 脑电图 异常,3.0,广泛的 脑电图 异常,认知障碍 难以完成 复杂任务,严重的 神经组织 糖缺乏,1.5,2.8,5,4,3,2,1,0,低血糖症状: 1自主神经症状: 肌肉颤动，心悸，焦虑，出汗，饥饿感， 皮肤感觉异常 2神经组织糖缺乏: 神志改变，认知障碍，抽搐，昏迷,动脉血糖,mmol/L,DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005,DM低血糖阈值上调的潜台词,DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005,危险是这样炼成的,新近 低血糖 发作,迅速 进入昏迷,无低血糖 前期症状,无意识性 低血糖,反复,hypoglycemia unawareness,诱因： 神经系统病史 强化血糖控制 服用某些心血管药物，如降压药等,预后不良,内源性胰岛素分泌失调 胰高血糖素反应缺陷 自主神经反应衰竭,感知 阈值 下调,糖尿病心肌微循环改变,心肌细胞 心肌细胞体积 心肌纤维密度 线粒体体积,毛细血管床 毛细血管密度 容量 表面体积,血流弥散障碍,血管外周及间质胶原蛋白堆积，并纤维化,基底膜增厚,Bailey 2008,心脏自主神经病变导致大血管供血减少，进而影响微循环血供,低血 糖时,进一步 使心肌 血供 减少,诱发心肌缺血,数据来源：2008年EASD年会,严重的低血糖可能导致 2型糖尿病患者QT间期延长,11,P=NS,P=0.0003,NS=无显著差异. 13名联用胰岛素和格列本脲的2型糖尿病患者参与低血糖钳夹试验; 有8名参加了正常血糖试验. 目的是为了在至少60分钟的试验中得到稳定的低血糖2.5 and 3.0 mmol/L (45 and 54 mg/dL). Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299307.,正常血糖钳夹 (n=8),低血糖钳夹 格列本脲停药后2周 (n=13),低血糖钳夹后QT间期显著延长 增加心律失常风险,0,360,370,380,390,400,410,420,430,440,450,平均QT间期, ms,基线 (t=0),钳夹后 (t=150 min),低血糖可增加 胸痛和ECG异常的发生率,12,a 参与试验的2型糖尿病患者(n=19; 平均年龄, 5816岁), 经常性低血糖史, 平均HbA1c为7.1%, 并伴有冠心病(曾心肌梗死, 冠状动脉搭桥术或血管成形术). ECG=心电图; CGMS=连续血糖监控系统. Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):14851489. Permission requested.,低血糖使心肌梗死患者死亡率增加,Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027,0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,糖尿病,死亡率（%）,70,70-80,80-90,90-100,100-110,300 290 -300 280 -290 270 - 280 260 - 270 250 -260 240 -250 230 -240 220 -230 210 -220 200 -210 190 -200 180 -190 170 -180 160 -170 150 -160 140 -150 130 -140 120-130 110-120,n=16,871,平均血糖 （mg/dl）,急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系,无糖尿病史,全部患者,2型糖尿病合并冠心病患者 心肌糖摄取和利用率降低,非糖尿病 (n=35),2型糖尿病 (n=18),30,20,10,0,A,L,IP,A,L,IP,1,0.5,0,A,L,IP,A,L,IP,心肌葡萄糖摄取率,心肌GLUT4蛋白含量 umol/min/g,A=左室前壁 L=左室后壁 IP= 左室前间壁,数据来源：2008年EASD年会Dutka et al, JACC 2006, 48,2225-31,%,葡萄糖摄取率 进一步降低,诱发心肌缺血事件,低血糖时心肌血供降低,糖原酵解 脂肪酸代谢,糖摄取,糖原酵解 脂肪酸代谢,糖尿病患者急性心梗后心肌代谢反应缺陷,缺血,预后良好,能量供给平衡,糖摄取,正常,2型糖尿病,缺氧,缺血,预后不良,能量供给失衡,缺氧,低血糖,来源：EASD2008年会,近期严重或复发轻度低血糖症,知觉 自主神经- 肾上腺反应性 低血糖症,低血糖介导的自主神经衰竭,心肌梗死风险,CNS 识别的脱敏作用,促进糖尿病肾病,无意识性低血糖,环环相扣 DM低血糖心血管危害是多方面共同作用的结果,数据来源：2008年EASD年会,低血糖时碱性内环境诱导神经元功能异常,氨基酸脱氨增加,脑组织内pH,神经元水肿,代谢性酸消耗增加,乳酸形成减少,如长期的严重的低血糖未及时纠正， 会导致永久性神经系统损伤甚至死亡,来源：内分泌学(廖二元主编),短时间低血糖导致神经元线粒体水肿,小鼠海马组织，低血糖10分钟后（EEG等电位），Bar = 1m,突触,树突,线粒体水肿,宏观的表现为认知障碍,Stroke 1986;17;699-708,长时间低血糖神导致神经元细胞坏死,碎裂的神经元细胞核 及胞内不定形物,神经元细胞膜破裂,小鼠海马组织，低血糖30分钟后（EEG等电位），Bar = 5m,宏观表现为脑梗死甚至脑死亡,Stroke 1986;17;699-708,一步之遥 低血糖与缺血性脑血管病,来源：内分泌学(廖二元主编),低血糖对眼的影响,低血糖显著减少 玻璃体中的葡萄糖水平,加剧缺血 视网膜的 损伤,严重低血糖可出现 眼压突然下降， 引起动脉破裂、出血,来源：内分泌学(廖二元主编),低血糖对肾脏的影响,急性低血糖减少约 22的肾血流,肾小球滤过率 降低19,肾功能不全,来源：内分泌学(廖二元主编),低血糖带来的负面情绪,对低血糖的恐惧 应激和焦虑 低血糖影响糖尿病患者生活中的各个方面：包括工作、驾驶、旅行等等,进一步加重自主神经衰竭,来源：内分泌学(廖二元主编),低血糖的发生率,24,2型糖尿病患者低血糖症状的发生率,25,1. Reproduced with permission of Springer Verlag. Lundkvist J et al. Eur J Health Econom. 2005;6(3):197202. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 2. Asia RECAP-DM Study Group. 7th IDF Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand. Poster No. P45. 3. lvarez Guisasola F et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(suppl 1):2532.,自发报告发生 低血糖事件的患者, %,应用口服制剂治疗2型糖尿病的患者自发报告低血糖的发生率与亚洲和欧洲的其他研究结果相似2,3,任何胰岛素 (n=133),仅用口服制剂 (n=176),所有患者 (N=309),0,10,20,30,40,50,60,最近1月内低血糖症状的发生率1,1、2型糖尿病的低血糖发生率与病程相关,26,1. Reproduced with permission of Springer Verlag. UK Hypoglycemia Study Group. Diabetologia. 2007;50(6):11401147. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 2. NIDDK 2007. Available at /dm/pubs/statistics/. Accessed December 12, 2008.,(n=46),(n=54),(n=103),(n=85),(n=75),由于2型糖尿病患者占所有诊断为成人糖尿病的90%95%2，故低血糖事件在2型糖尿病患者中发生的绝对数比1型糖尿病患者更多。,发生至少1次严重低血糖的比例1,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,磺脲类治疗,5 年 胰岛素治疗,15 年 胰岛素治疗,2型糖尿病,1型糖尿病,美国1993-2005年间 每年因低血糖急诊的人数达380,000,1993-2005年间因低血糖急诊a的总人数达5百万1 25%的患者入院 72%的患者第一诊断为低血糖 其中大约44%的病例发生于65岁以上的老人 老年患者不容易出现症状性低血糖2,27,a患者为1、2型糖尿病. ICD-9 诊断编码: 251.0 (低血糖昏迷), 251.1 (其他指定的低血糖), 251.2 (低血糖, 非特定), 270.3 (亮氨酸诱导的低血糖), 775.0 (糖尿病母亲出生婴儿低血糖), and 775.6 (新生儿低血糖). ICD-9 编码 250.8 还包括(有其他特定表现的糖尿病) , 但除以下联合诊断编码以外: 259.8, 272.7, 681.xx, 682.xx, 686.9x, 707.xx, 709.3, 730.0730.2, 和 731.8. 1. Ginde AA et al. Diabetes Care. 2008;31:511513. 2. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.,无症状性低血糖可能被漏报,在连续血糖监控的糖尿病人中，超过50%出现过无症状性低血糖(未识别出)1 其他研究者也有类似发现2,3,28,1. Copyright 2003 American Diabetes Association. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 2. Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491494. 3. Zick R et al. Diab Technol Ther. 2007;9(6):483492.,0,25,50,75,100,所有糖尿病患者,1型糖尿病 患者,患者比例, %,2型糖尿病 患者,55.7,62.5,46.6,发生1次未识别的低血糖事件的患者, %,n=70,n=40,n=30,低血糖的危险因素,29,2型糖尿病低血糖的危险因素,危险因素1 使用促胰岛素分泌剂和胰岛素治疗 节食或不规律饮食 高龄 糖尿病患病时间 对低血糖的感知受损 强化降糖治疗,30,1. Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245254. 2. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246(3):299307. 3. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.,增加低血糖风险的患者特征,老年1 长期糖尿病1 经常节食2 运动2 过量用药2,31,1. Henderson JN et al. Diabet Med. 2003;20:10161021. 2. Miller CD et al. Arch Intern Med. 2001;161:16531659.,对健康男性的低血糖钳夹试验表明 老年人的低血糖症状更不明显,32,血糖改变,200,时间, 分,40,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,0,40,80,120,160,无糖尿病的年轻男性,总体症状评分改变,0,14,12,10,8,6,4,2,血糖, mmol/L,葡萄糖输注 保持在 5 mmol/L (90 mg/dL),葡萄糖输注 从 5 mmol/L减少到 2.4 mmol/L (90 mg/dL to 43 mg/dL),葡萄糖输注 恢复到 5 mmol/L (90 mg/dL),Copyright 1997 American Diabetes Association. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141. Adapted with permission from The American Diabetes Association.,对健康男性的低血糖钳夹试验表明 老年人与低血糖相关精神运动功能的下降更明显,33,血糖改变,时间, 分,40,血糖, mmol/L,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,0,40,80,120,160,200,反应时间改变, ms,0,350,300,250,200,150,100,50,200,*,*,葡萄糖输注 保持在 5 mmol/L (90 mg/dL),葡萄糖输注 从 5 mmol/L减少到 2.4 mmol/L (90 mg/dL to 43 mg/dL),葡萄糖输注 恢复到 5 mmol/L (90 mg/dL),无糖尿病的年轻男性,Copyright 1997 American Diabetes Association. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141. Adapted with permission from The American Diabetes Association.,既往低血糖减弱无糖尿病成人 对后续低血糖的反向调节反应,34,2型无糖尿病成人连续2个早晨高进行胰岛素性低血糖钳夹, 与间隔中午的低血糖钳夹试验,*P0.05; *P0.02; *P0.01; *P0.0001.,Copyright 1991 American Diabetes Association. Heller SR. Diabetes. 1991;40(2):223226. Reprinted with permission from the American Diabetes Association.,胰岛素治疗的2型糖尿病患者 感知受损增加了严重低血糖的风险,35,CI=可信区间; OR=比值比. aAssociation between being married and increased risk of severe hypoglycemia may be due to increased reporting as a result of the spouse diagnosing a severe hypoglycemic event. Akram K et al. Diabetes Med. 2006;23:750756. Permission pending.,临床中的低血糖,36,患者对低血糖风险的担心: 2003年亚洲糖尿病控制现状调查研究,15,549名糖尿病患者接受调查 96%为2型糖尿病，4%为1型糖尿病 结果显示，54%的受访者全部或大部分时间都在担心发生低血糖,37,Mohamed M. Curr Med Res Opin. 2008;24(2):507514.,治疗依从性下降与低血糖症状有关,38,lvarez Guisasola FA et al. Diab Obes Metab. 2008;10 (suppl 1):2532.,(n=652),(n=1045),P=0.0075,P0.0001,P=0.0043,P=0.0057,患者, %,72.9,45.3,50.2,63.0,78.6,67.7,57.3,69.5,40,60,80,100,坚持按照 医嘱服药,从未受药物 副作用影响,从未不能 遵循治疗计划,从不怀疑 治疗方案,发生低血糖的患者,未发生低血糖的患者,低血糖强化降糖的主要障碍,39,ACCORD强化干预终止，争论刚刚开始,与其他研究相比，ACCORD低血糖发生率明显增加,问题出在何处？,心血管事件发生风险随病程延长显著增高,VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系,VADT：低血糖是心血管事件的危险因素,Risk ratio,P value,RR,P值,对心血管有益,对心血管有害,VADT研究心血管事件独立危险因素logistic回归分析结果,EASD2008年会,VADT研究中，严重低血糖 是全因死亡、心血管死亡及心血管事件的危险因素,ADA2009年公布,严重并持续的低血糖 增加发病率和死亡率,葡萄糖对大脑的代谢功能至关重要1 由于大脑自己不能合成葡萄糖，脑组织需要依靠糖代谢循环提供能量1 当动脉中葡萄糖水平下降, 血液到大脑的葡萄糖传输将变慢，从而使脑组织的代谢受限，甚至脑死亡1 低血糖导致6%-10%的1型糖尿病患者死亡2,3 致命性的低血糖并不仅限于1型糖尿病4 致命的磺脲类相关性低血糖也有报道.5,45,1. Cryer PE et al. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912. 2. DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2007;356:18421852. 3. Skrivarhaug T et al. Diabetologia. 2006;49:298305. 4. Cryer PE. J Clin Invest. 2006;116(6):14701473. 5. Shorr RI et al. Arch Intern Med. 1997;157:16811686.,低血糖可能是2型糖尿病患者 血糖控制的障碍,低血糖是血糖管理的重要限制因素，并可能成为治疗依从性的显著障碍 对低血糖的恐惧是血糖控制的额外障碍 一项针对2型糖尿病患者的研究表明，对低血糖的恐惧感会随着发生低血糖事件的程度由轻到重而增加,46,Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245254.,糖尿病患者严重低血糖事件 随HbA1c水平降低增高,47,DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329(14):977986.,糖尿病强化治疗的主要障碍,针对1型糖尿病患者的研究,2型糖尿病患者低血糖事件 随HbA1c水平下降增高,48,Reproduced with permission of Elsevier, Inc., from Wright et al. J Diabetes Complications. 2006;20:395401; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.,指南：HbA1c达标即在无低血糖发生的情况下尽可能使血糖接近正常,美国糖尿病协会(2008) 流行病学研究显示，HbA1c从7%降到正常范围将使患者获益更多(尽管从绝对值上看有些小)。因此对于患者而言，达标就是尽可能的使HbA1c接近正常值(6%)而无明显的低血糖发生a,49,aFor those with a history of severe hypoglycemia, limited life expectancy, advanced microvascular or macrovascular complications, extensive comorbid conditions or long-standing diabetes in whom the general goal is difficult to attain, less stringent HbA1c goals should be considered. Specific goals for people with these conditions should be determined by an individuals health care team.2,3,1. ADA. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S12S54. 2. Skyler JS et al. Diabetes Care. 2009;32(1):187192. 3. Joint statement from ACC, ADA and AHA revises recommendations for glycemic targets for some patients press release. December 17, 2008.,指南：HbA1c达标即在无低血糖发生的情况下尽可能使血糖接近正常,国际糖尿病联盟(2005) 生活方式和教育咨询方面的支持，以及调整药物治疗以使糖尿病患者的HbA1c达到DCCT验证的低于6.5% (可行并期望的), 或更低水平 有时提高胰岛素或磺酰脲类的治疗目标可能会增加低血糖的发生风险，特别是对于那些有其他身体或精神疾病的患者 选择低成本的药物，但应注意低血糖问题，包括肾损害,50,IDF 2005 Clinical Guidelines Task Force. /home/index.cfm?node=1457. Accessed December 12, 2008.,51,更早更积极的干预将 增加患者血糖达标的机会,OAD=口服降糖药. Adapted from Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):13451355. Copyright 2005. Adapted with permission of Blackwell Publishing Ltd.,已公布的概念,HbA1c 目标,患者平均HbA1c,糖尿病病程发展,OAD 单独治疗,饮食和锻炼,OAD 联用,OAD 增加剂量,OAD + 每日多次 胰岛素 注射,OAD + 基础胰岛素,传统治疗步骤的达标情况,尽早积极治疗的达标情况,6,7,8,9,10,52,不同类别口服降糖药物的作用14,1. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology.,10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483. 2. DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131(4):281303. 3. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372. 4. Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100.,Hepatic glucose overproduction,Impaired insulin secretion,Glucose level,Glucose absorption,Insulin resistance,53,二甲双胍、磺脲类药物、其它降糖药物： 低血糖风险,Bodmer et al. Diabetes Care 2008;31:2086,54,二甲双胍、磺脲类药物、其它降糖药物： 汇总后的低血糖风险,Bolen et al. Ann Intern Med 2007;147:386,55,与二甲双胍或噻唑烷二酮类相比 服用磺酰脲(格列本脲)的患者低血糖事件发生率更多,ADOPT=糖尿病终点进展试验; TZD=噻唑烷二酮类. aP0.01 治疗组与罗格列酮组之间比较 1. Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355(23):24272443. 2. Bolen S et al. Ann Intern Med. 2007;147(6):386-399.,ADOPT (新发糖尿病的患者)1,其他研究也表明，与使用二甲双胍或者TZD治疗相比，使用磺酰脲类的2型糖尿病患者发生的低血糖事件更多2,Ca2+,Insulin granules,葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,ATP,Na+,K+,K+,Glucose,GLUT2,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Voltage-gated Ca2+ channel,KIR,Vm,Pancreatic cell,Glucokinase Km= 7-9 mM, cell integrates input from various metabolites, hormones and neurotransmitters,GLP-1,57,输注GLP-1对2型糖尿病患者的 胰高血糖素和胰岛素水平的葡萄糖依赖作用,血糖,胰高血糖素,当血糖水平达到正常值, 胰高血糖素水平反弹.,当血糖水平达到正常值, 胰岛素水平降低.,*P0.05 2型糖尿病患者 (N=10),mmol/L,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,50,mg/dL,pmol/L,250,200,150,100,50,40,30,20,10,0,mU/L,*,*,输注,分钟,pmol/L,20,15,10,5,0,60,120,180,240,pmol/L,20,15,10,5,胰岛素,2.5,0,0,0,0,0,30,Adapted with permission of Springer Verlag. Adapted from Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36(8):741744. Copyright 1993 Springer Verlag. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.,58,DPP-4 抑制剂的作用机制,快速失活,GIP and GLP-1 作用,DPP-4 酶,GIP (142) GLP-1 (736) 完整,GIP (342) GLP-1 (936) 代谢产物,半衰期* GLP-1 2 分钟 GIP 5 分钟,肠道内 GIP and GLP-1 分泌,进餐,Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:11261131. *Meier JJ et al. Diabetes. 2004;53:654662.,DPP-4 抑制剂,59,DPP4 抑制剂血糖控制 : 格列吡嗪 vs. 西格列汀联合二甲双胍,60,格列吡嗪对比西格列汀联合二甲双胍