新生儿疾病筛查_2

新生儿疾病筛查,云南省第一人民医院遗传诊断中心,新生儿疾病筛查的历史,1934年挪威的生化学家Folling首次报到PKU 美国Guthrie教授成功的开展了phe半定量法并开展了大规模的筛查,云南省第一人民医院遗传诊断中心,新生儿疾病筛查的历史,现已能进行余种氨基酸代谢疾病的筛查、先天性肾上腺皮质增生症、先天性甲减、酶缺乏症等 现在各国已开展新生儿疾病筛查，且部份国家已实行免费筛查,云南省第一人民医院遗传诊断中心,我科开展新生儿疾病筛查的疾病,先天性甲状腺功能减低症 苯丙酮尿症 先天性肾上腺皮质增生症 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,云南省第一人民医院遗传诊断中心,先天性甲状腺功能减低症,是儿科最常见内分泌疾病之一 新生儿疾病筛查提示其发病率约为1/4000 有一定的家族遗传倾向 病因很多（甲状腺缺如、发育不良、异位、甲状腺激素合成障碍、下丘脑-垂体性甲减等）,云南省第一人民医院遗传诊断中心,暂时性甲减,孕母或婴儿生后接触含碘化合物，机体为了防止碘过高引起T4升高，形成的防御功能 母亲服用抗甲状腺药物，通过胎盘影响胎儿甲功，引起甲减 母亲抗甲状腺抗体可引起胎儿暂时性甲抗，但不影响甲状腺功能发育,云南省第一人民医院遗传诊断中心,1985年至2001年我国主要城市 新生儿先天性甲低筛查数量及发病率,云南省第一人民医院遗传诊断中心,临床症状,新生儿期的表现 1、出生体重大于第90百分点（常4Kg) 身长变化等 2、懒动、少哭、生理性的黄疸延长、便秘、体温低等,云南省第一人民医院遗传诊断中心,体格检查,前囟增大 腹胀、脐疝 心律缓慢、心音低钝,云南省第一人民医院遗传诊断中心,临床症状,幼儿和儿童期甲减 特殊面容、神经系统功能障碍、生长发育停滞、心血管功能低下、消化道功能紊乱,云南省第一人民医院遗传诊断中心,先天性甲减的实验室诊断,新生儿疾病筛查阳性，必须经过血清检测提示升高、下降同时结合临床. 甲状腺B超声、放射性核素显像. 骨龄测定.,云南省第一人民医院遗传诊断中心,区分,永久性 暂时性,云南省第一人民医院遗传诊断中心,治疗,确诊后立即开始治疗 治疗多选择左旋甲状腺素片,云南省第一人民医院遗传诊断中心,治疗,定期复查甲功调整药物剂量 定期测身高、体格发育以及智力测定,苯丙酮尿症,云南省第一人民医院遗传诊断中心,概述,高苯丙氨酸血症是较常见的遗传代谢病，为常染色体隐性遗传病。 目前将血浆苯丙氨酸浓度高于120uml/L（2mg/dL）统称为HPA。,云南省第一人民医院遗传诊断中心,概述,根据患儿在正常饮食情况下血浆Phe浓度持续增高的程度可分为3型： 等于或大于1200umol/L（20mg/dl）者为经典型PKU； 360-1200umol/L(6-20mg/dl)者为中等型HPA； 小于360umol/L(6mg/dl)者为轻型HPA。,云南省第一人民医院遗传诊断中心,基因水平病因分类,1.苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏 2.PAH的辅酶-四氢生物喋呤 (BH4)缺乏。 二类HPA治疗方法不同，早期鉴别诊断十分重要,云南省第一人民医院遗传诊断中心,发病率,各国发病率不同，一般而言，白人发病率较高，黑人发病率较低。 近年来收集中国主要筛查实验室的430万新生儿筛查资料统计分析,我国HPA的发病率约为1:11307。我国北方地区的发病率高于南方地区。,云南省第一人民医院遗传诊断中心,病因和发病机制,Phe是人体必需氨基酸,进入体内 一部份用于蛋白质的合成, 一部份通过苯丙氨酸羟化作用转变成酪氨酸 仅有少量的phe经过次要的代谢途径在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸.,云南省第一人民医院遗传诊断中心,病因和发病机制,PKU患者苯丙氨酸羟化酶缺乏,酪氨酸和正常代谢产物减少,血phe含量增加,刺激转氨酶发育,次要代谢途径增加,生成苯丙酮酸 、苯乙酸和苯乳酸,并从尿中大量排出苯丙酮酸 ，产生苯丙酮尿。-苯乳酸使患儿尿液具有特殊的鼠尿臭味 。 高浓度的异常代谢产物可抑制酪氨酸酶,使黑色素合成障碍;- 皮肤颜色改变（发色由黑变黄，皮肤白 ）,云南省第一人民医院遗传诊断中心,病因和发病机制,苯丙酮酸是线粒体丙酮酸转移酶抑制剂，线粒体产生ATP减少，影响髓鞘的形成。 高浓度Phe可抑制氨基酸转运系统，导致脑组织对氨基酸摄入减少和氨基酸比例失调，影响蛋白质和有关神经递质的合成。 高浓度Phe还可抑制脂肪酸去饱和酶，影响脑苷脂代谢。 最终：影响神经系统发育-导致智力障碍,云南省第一人民医院遗传诊断中心,临床表现,初生时正常，新生儿时期无特殊症状。 有些可出现喂养困难、易激惹、呕吐，可误诊为先天性幽门肥厚。 部分作者认为在新生儿时期就出现明显症状者可能是由于BH4缺乏引起的，而不是经典型PKU。,云南省第一人民医院遗传诊断中心,临床表现,未经治疗的3-4月后逐渐表现出智力 、运动发育落后、头发 、皮肤以及小便的改变，一些患儿可有湿疹、尿有鼠尿味，大部分小儿肌张力增高，腱发射亢进，约1/4有惊厥（多在18个月以内），50%以上脑电图异常。,云南省第一人民医院遗传诊断中心,临床表现,未治疗的小儿出现多动，无目的的运动，其他如小头畸形、虹膜色素减少、牙釉质发育不良、生长发育缓慢、头发黄、皮肤白等。 在新生儿筛查开展较好的国家，经典型患儿很少出现临床异常。,云南省第一人民医院遗传诊断中心,临床表现,随年龄的增长,年长儿约60%有严重智力障碍，2/3有轻微的神经系统体征,严重者可有脑性瘫痪。约1/4患儿有癫痫发作。,云南省第一人民医院遗传诊断中心,实验室检查,新生儿疾病筛查(时间分辨荧光法) 串联质谱检查 Phe负荷实验 BH4负荷实验 Phe和BH4联合负荷实验 尿喋呤检查 DHPR活性测定,云南省第一人民医院遗传诊断中心,治疗,通过基因治疗修正缺陷的基因,是治疗PKU的根本途径. PKU是酶缺陷病,酶替代疗法是一种理想的治疗方法. 低苯丙氨酸饮食疗法 PKU患者的早期干预,云南省第一人民医院遗传诊断中心,PKU治疗的具体方案,上小学以前，原则上必须每隔4周查一次血Phe，同时测体重、身高等。每3个月一次生化检查。定期智测、脑电图检查,云南省第一人民医院遗传诊断中心,PKU治疗的具体方案,新生儿疾病筛查发现的HPA患者，首先要确定有无蝶呤代谢异常 新生儿经适当地限制phe摄入量，使血phe浓度在内降至600umol/L以下，然后继续调整phe摄入量，使其浓度进一步下降至120-240umol/L 血phe浓度的维持范围见表,云南省第一人民医院遗传诊断中心,血phe浓度的理想控制范围,云南省第一人民医院遗传诊断中心,治疗中应该注意的几个问题,婴儿期的phe需要量较大 Phe缺乏综合征 phe是必需氨基酸,过度限制会导致其缺乏,表现为发育停止 、 食欲不振、 呕吐 、腹泻、 皮疹、 脱发 、低蛋白血症、 贫血、 低血糖和骨质疏松等严重会导致死亡,云南省第一人民医院遗传诊断中心,低phe饮食疗法要持续到多少岁,从理论来讲,脑基本发育成熟后饮食控制可放松，但各国饮食疗法的终止年龄尚无定论 目前根据我国国情，治疗至少到岁或青少年期后，是否要终生治疗仍有争议 对计划怀孕的应在孕前前半年开始严格控制血浓度在，直至分娩，以免影响胎儿神经系统的发育,云南省第一人民医院遗传诊断中心,先天性 肾上腺皮质增生症,云南省第一人民医院遗传诊断中心,先天性肾上腺皮质增生症,为常染色体隐性遗传病 我国的发病率约为1:15000,云南省第一人民医院遗传诊断中心,分类,（一）典型的21-OHD(21-羟化酶缺乏) 1、单纯男性化型 2、失盐型 (二)非典型型 (轻型或迟发型)21-OHD,云南省第一人民医院遗传诊断中心,临床表现,典型的21-OH的临床表现 1、单纯男性化型 21-羟化酶部分性缺乏，占21-OHD患者总数25%，临床上多无失盐症状，主要表现为雄激素增高的症状和体征。 2失盐型 21-羟化酶完全缺乏大约占2l-OHD患者总数的75%，临床上除出现单纯男性化型的一系列临床表现外，还可因Aldo严重缺乏导致失盐的症状出现。,云南省第一人民医院遗传诊断中心,临床表现,(二)非典型型 (轻型或迟发型)21-OHD CAH中该型约占1/3，多见于女性. 新生儿期临床多无症状 多在儿童期和成年期逐步出现高雄激素体征,云南省第一人民医院遗传诊断中心,实验室诊断,新生儿疾病筛查17-OHP升高 血ACTH测定 血ACTH水平不同程度升高，部分患儿尤其是非典型型者可正常。 ACTH刺激试验 非典型型者基础17-OHP可正常，需进一步作该刺激试验以助诊断。 血电解质水平测定 低血钠，高血钾，代谢性酸中毒。 对于外生殖器两性难辨者，进一步可作染色体核型检查以明确真正的遗传性别。,云南省第一人民医院遗传诊断中心,治疗,糖皮质激素氢化可的松治疗(10-20mg/m2.d) 雄激素拮抗剂和芳香化酶抑制剂（扶他胺、睾内酯） 促肾上腺皮质激素释放激素拮抗剂 酮康唑 可在多种酶的位置上阻断肾上腺雄激素的产生，可将酮康唑+生理剂量的糖皮质激素联合治疗 基因治疗 生长激素的治疗,云南省第一人民医院遗传诊断中心,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 （G6PD),云南省第一人民医院遗传诊断中心,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,是一种红细胞酶的缺陷病， 患者在某些诱因如药物或食入蚕豆等情况下发病，又称为“蚕豆病”。,云南省第一人民医院遗传诊断中心,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,多发生在男性 为X性联不完全显性遗传 在广东、广西、云南、四川等地为高发区（国内尚无具体的统计）,云南省第一人民医院遗传诊断中心,临床表现,G6PD缺陷症由于变异类型和 (或)酶缺乏程度的不同而分为5种临床类型: (一)蚕豆病 (favism) (二)药物性溶血 (三)新生儿黄疸 (四)感染诱发溶血 (五)先天性非球性红细胞性贫血 (CNSHA),云南省第一人民医院遗传诊断中心,实验室检查,溶血性贫血检查 G6PD活性测定 基因诊断,