糖尿病肾病课件

糖尿病肾病,2014/10/12,1,目录,2014/10/12,2,糖尿病肾病的定义,糖尿病肾病是一临床综合征，指糖尿病患者在36个月的时间内至少有两次测得微量白蛋白尿。 早期的糖尿病肾病表现为微量白蛋白尿，后期表现为大量白蛋白尿。（300 mg/ d；A/CR 300 mg/g 或34 mg/mmol为界限) 。 糖尿病肾病通常会伴高血压、进展性尿蛋白量增加和肾功能减退。,2014/10/12,3,美国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达40% ，中国64%,2014/10/12,4,Koro CE, et al. Clin Ther;2009. 31:2608-2617,Lu B, et al. J Diabetes & its Complications. 2008. 96-103,研究对象：上海市区年龄30岁的2型糖尿病患者，n=1009,数据来自1999-2004年第4次美国国家健康与营养调查 研究对象：年龄20岁的2型糖尿病患者，n=1462,2014/10/12,5,糖尿病肾病在终末期肾衰竭中的比例（最新资料）,对糖尿病和非糖尿病所致 ESRD发病率和患病率增长的预测,2014/10/12,6,USRDS: 2003 ADR. AJKD 42 (Suppl 5):S55, 2003,Incidences, Treatments, Outcomes, and Sex Effect on Survival in Patients With End-Stage Renal Disease by Diabetes Status in Australia and New Zealand (19912005）,1型糖尿病1,284 (4.5%), 2型糖尿病8,560(30.0%), 非糖尿病患者 18,704 例 (65.5%) 2型糖尿病ESRD的发生率，随着年龄的增加而显著增加(每年增加10.2% , P0.0001).,2014/10/12,7,EMMANUEL VILLAR, MD, PHD et al: DIABETES CARE, VOLUME 30, NUMBER 12, DECEMBER 2007,关于糖尿病肾脏疾病,传统概念：糖尿病肾病 Diabetic nephropathy，DN 2007年K/DOQI指南的新概念： 糖尿病肾脏疾病 Diabetic kidney disease，DKD 糖尿病肾小球病 Diabetic glomerulopathy，DG,2014/10/12,8,National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guigelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kid Dis, 2007, 49(2 suppl 2): S1-S182,不典型糖尿病肾损害 意大利的Fioretto等提出,肾小球轻微病变基础上，又包含以下任意一项：,2014/10/12,9,1.Fioretto P, Mauer M, et al. Patterns of renal injury in NIDDM patients with microalbuminuria. Diabetologia, 1996, 39: 1569-1576. 2.徐鹏杰，李航，温昱冰，李学旺 中华肾脏病杂志, 2008,严重的肾小管间质病变 严重的与大血管动脉粥样硬化相关的肾小动脉玻璃样变 系膜区无或仅轻度增宽，但肾小球球性硬化比例超过25,非糖尿病肾病 (non-diabetic renal disease，NDRD),回顾性研究：8%-81% 小样本前瞻性研究：20%-30%,2014/10/12,10,1.Eberhard R, Stephan RO. Nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. NEJM, 1999, 341(15): 1127-1133. 2.Eberhard R. Diabetic nephropathy. Saudi J Kidney Dis Transplant, 2006, 17(4): 481-490.,Renal Biopsy Findings in Diabetes,The Largest Single-Center Study of Renal Biopsy in Patients With Diabetes 620 patients who underwent kidney biopsy 227（37%）DN alone 226（36%）NDRD alone 164（27%）DN +NDRD,Sharma SG. Etal: Clin J Am Soc Nephrol 8: 17181724, October, 2013,Diabetic nephropathy with superimposed IgA nephropathy,. (D) By electron microscopy, there is a paramesangial electron dense deposit typical of IgA nephropathy associated with mesangial sclerosis and mild uniform glomerular basement membrane thickening owing to underlying diabetic nephropathy. Original magnification, 3400 in AC; 310,000 in D.,(A) A glomerulus with moderate nodular mesangial sclerosis and glomerular basement membrane thickening exhibits mild segmental mesangial hypercellularity (staining with periodic acidSchiff).,(B) A representative glomerulus shows mesangial expansion by increased mesangial cell number and matrix (staining with hematoxylin and eosin),(C) Immunofluorescencstaining for IgA shows global mesangial immune deposits within the expanded mesangiume,Sharma SG. Etal: Clin J Am Soc Nephrol 8: 17181724, October, 2013,NDRD的诊断线索及肾活检指征,2型DM病史小于5年 无DR 肉眼血尿史 急性肾功能减退 尿蛋白定量3.5g/24h,但eGFR60ml/min 有其他系统性疾病导致肾损害的证据 有任何的非特征性的过程都应接受肾活检,2014/10/12,13,Powers A. Diabetes mellitus. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al eds. Harrisons principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill, 2001. KDOQI .Am J Kidney Dis. 2007 ;49(2 Suppl 2):S12-154 徐鹏杰 李航 李学旺 中华肾脏病杂志 2009,25:255,尿白蛋白排泄及eGFR监测,2014/10/12,14,如何解读尿白蛋白排泄的异常 2型DM微量白蛋白尿对诊断DN意义较差，高血压也可导致微量白蛋白尿，2型糖尿病患者在诊断时有不少患者已经存在UAE，较1型糖尿病更早出现肾功能损害。2型糖尿病较1型糖尿病，微量白蛋白尿较少预测进展到晚期肾病,国际和国内指南建议：动态监测糖尿病患者的肾功能和UAE 血清肌酐(sCr)水平估算的肾小球率过滤(eGFR) 根据GFR进行CKD分期 尿白蛋白/肌酐比值 每年至少监测1次,Powers A. Diabetes mellitus. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al eds. Harrisons principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill, 2001.,2型糖尿病发展趋势,2014/10/12,15,Annual transition rates with 95% confidence intervals through the stages of nephropathy and to death from any cause.,ADLER AI et al, Kidney International, Vol. 63 (2003), pp. 225232,UK Prospective Diabetes Study包含2型糖尿病5097例,2型糖尿病发展趋势,从无肾脏病进展到下一级的肾脏病的中位数时间分别为18.9年、10.9年、2.5年，接受替代治疗者中位数生存期为3.0年。 从任何阶段进展到下一阶段23%/年 微量白蛋白尿并不注定要发生肾功能恶化 明显蛋白尿及肌酐升高者，死亡的风险大于进入到替代治疗的风险。,2014/10/12,16,ADLER AI et al, Kidney International, Vol. 63 (2003), pp. 225232,DN患者转给肾脏病专科医师的时间与透析后第一年死亡率的关系,患者转给肾脏病医师到开始第一次透析，晚期为3个月；早期3-12个月；非常早期12个月,2014/10/12,17,Time of referral in 1438 dialysis patients associated with the all- cause mortality risk hazard ratio (HR) and 95% confidence interval in the first year after start of dialysis treatment,Jager DJ et al:Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 652658,CDK患者转给肾脏病医师的时间与对进入透析一年后生存的影响,2014/10/12,18,Effect of time of referral on 1-year survival in high-risk subgroups of diabetics and non-diabetics (P 0.001, panel A) and patients aged 70 and 70 years of age (P 0.001, panel B). Time of referral is categorized as very early (12 months), early (312 months) or late (3 months). The tables below the graphs indicate the number of patients at risk (AR) and number of events (D) per 3-month interval.,Jager DJ et al:Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 652658,目录,2014/10/12,19,早期 中期 终末期,高血压 微量白蛋白尿 蛋白尿 心肾终点事件,降低糖尿病肾病心肾终点事件的关键,2014/10/12,20,最终目标,治疗靶点,降低 血压,降低 蛋白尿,降低 心肾 终点事件,血压和蛋白尿双达标,严格控制血糖与肾脏病预后,糖尿病患者血糖控制不好会导致微血管及大血管疾病及不良预后，无论在1和2型糖尿病严格控制血糖，可推迟DN和减缓DN的发展速度 在明显的糖尿病肾病患者尤其是GFR已经下降者，严格控制血糖能否减缓CKD的进展仍未明确 CKD3-5期的CKD患者，严格控制血糖可导致严重的低血糖，3-5期CKD患者个体化的控制血糖是明智的,2014/10/12,21,Jun M, et al: Contrib Nephrol. 2011;170:196-208. doi: 10.1159/000325664. Epub 2011 Jun 9,Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes,11,140例2型DM接受常规的或加强的降糖治疗, HbA1C 6.5% ，观察5年，加强治疗显著降低肾脏事件(新发或加重)发生率（HR, 0.79; 95% CI, 0.66 to 0.93; P = 0.006）,2014/10/12,22,The ADVANCE Collaborative Group N Engl J Med 2008;358:2560-72,新发的微量白蛋白尿（HR, 0.91; 95% CI, 0.85 to 0.98; P = 0.02） 发展到大量白蛋白尿者分别为 2.9%与4.1% （HR 0.70；95% CI， 0.57 to 0.85;；P0.001） 替代治疗0.4% 与0.6%;（HR， 0.64; 95% CI, 0.38 to 1.08;P = 0.09） SCr倍增无效（1.2% vs. 1.1%; HR1.15; 95% CI, 0.82 to 1.63; P = 0.42）,ACCORD研究未发现强化血糖控制的好处,ACCORD研究（5107HbA1c6; 5108例为7-7.9% ），前2年加强血糖控制组肌酐倍增及eGFR下降20 mL/min或以上者较对照组多（107 ，101113 ，p=00160 ），结束时两组相同。加强组的全因死亡率有22%的相对增加，0.27%的绝对增加。为此而提前终止研究。 ADVANCE研究发现老年人或长期糖尿病的患者加强的血糖控制要比年轻人或糖尿病时间短的患者更少受益。 美国糖尿病学会及KDOQI建议HbA1C的靶目标值为7.0%，以便最恰当的保护肾功能,The ADVANCE Collaborative Group。 N Engl J Med 2008; 358: 256072.,Ismail-Beigi F, et al. Lancet 2010;376:41930.,AmericanDiabetesAssociation.Standardsofmedicalcareindiabetes2010. Diabetes Care 2010;33(Suppl. 1):S1161. KDOQIclinicalpracticeguidelinesandclinicalpracticerecommenda- tions for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007;49(Suppl. 2):S1254.,不同CKD分期口服降糖药选择,2014/10/12,24,血压控制与糖尿病肾病,2014/10/12,25,Hopkins K et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:S92S94,BP与GFR下降的关系,2014/10/12,26,9 项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究,Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.,160/,降压与肾脏保护的关系 降压治疗观点,血压能否达标是肾保护的关键。降压水平的一致有相似的保护作用。 系统血压的降低可减少蛋白尿、改善肾小球滤过率、降低肾损害的发生 血压达标的前提下血压进一步下降可更多获益 联合用药，GFR越低，降压药物需要的种类越多，特殊的药物对特殊的高血压有好处。,2014/10/12,27,微量白蛋白尿人群的潜在危险性,2014/10/12,28,MAU在 DM、HT 标志全身血管内皮细胞损伤,蛋白尿与高血压对肾脏病进展的影响,2014/10/12,29,蛋白尿是DM总体死亡率 和心血管死亡率的独立危险因素,2014/10/12,30,(年),存活率 (总体死亡率),正常 (n=191),MAU(n=86),大量白蛋白尿 (n=51),MA Gall, et al. Diabetes 1995;44:1303-1309,P0.01 正常 vs. 微量和 大量白蛋白尿 P0.05 微量 vs. 大量白蛋白尿,微量白蛋白尿是CVD事件的危险因素,HOPE (9000例）研究：DM的微量白蛋白尿者心肌梗塞、中风、及心脏死亡的危险性增加，HR为1.97而NDM微量白蛋白尿者HR1.61 LIFE研究中7143 例 ，其中1063糖尿病患者 A/CR 3.05mg/mmol（26.9mg/g），研究发现A/CR每增加10倍 ，心脏死亡、心肌梗塞、中风增加39%；而心脏死亡增加47%,2014/10/12,31,Gerstein HC, et al JAMA 2001; 286:421,Wachtell K，et al Ann Intern Med 2003; 139:901.,ADVANCE研究: MAU及GFR与高血压伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡显著相关,2014/10/12,32,大血管事件,Ninceriya T et al., J AM Soc Nechrol 2009 (ccs-line),MAU和全身血管内皮病变是同步的,2014/10/12,33,TER: Transendothelial Escape Rate；VWF: von Willebrand Factor antigen 糖蛋白，血管内皮受损时释放至血管中的浓度增高,. Deckert et al., Diabetologia, 1989.32:219-226. 2. Pedrenelli et al., Lancet,1994.344:14-18,MAU是全身血管内皮细胞受损的标志,2014/10/12,34,Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 18831885,早期干预白蛋白尿，可更有效延缓eGFR下降,2014/10/12,35,Gansevoort RT, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(3):465-8.,中等以上RI的早期诊断显著减少进展为终末期肾病的可能,2014/10/12,36,研究对象,研究方法,研究结论,回顾性观察性研究，Logistic回归分析评估患者进展为终末期肾病的可能性 早期诊断定义：检测SCr的两周内医生做出CKD诊断,早期诊断可使患者进展为终末期肾病的危险性减少80% (p0.0001),344 770 为年龄18岁的T2DM,121395（35.2%）合并中等程度以上的RI （90%中等、7.02%重度，2.54透析）,Meyers JL, et al. Postgrad Med. 2011 ;123(3):133-43,降低蛋白尿与肾脏保护 糖尿病患者较非糖尿病患者更明显,2014/10/12,37,delta 尿蛋白 (较治疗前改变%),1.Rossing P et al. Diabetologia. 1994;37:511-516.,2.Apperloo AJ et al; Kidney Int 1994; 45:S174-8.,150 100 50,60,90,120,150,180,210,240,高血压伴糖尿病状态下肾脏自调能力下降 使收缩压与肾小球内压成正相关,平均动脉压(mmHg),2014/10/12,38,正常肾脏,高血压失代偿 或糖尿病,高血压代偿期,肾血流(变化率%),4. Ravera, et al. JASN. 2006; 17: S98-S103,Ravera, et al. JASN. 2006; 17: S98-S103,ACEI/ARB在CKD中的作用,ACEI/ARB & CCB、beta-block 减少尿蛋白 延缓GFR 压力依赖作用 降低全身血压 降低肾小球滤过压 非压力依赖作用： 抗增生 减少AngII对足细胞的不良作用 抗肥大及致纤维化作用,2014/10/12,39,Trials in Hypertensive Renal Disease and Relation to the Time-Course of Type 2 Diabetes,2014/10/12,40,IRMA 2 MARVAL,IDNT, RENAAL VALUE,ESRD,Microalbuminuria (PREVENTION),Proteinuria (PROTECTION),Cardiovascular complications,Death,CKD患者使用ACEI ARB安全性,2014/10/12,41,4个月内GFR下降30% 的基础值、血钾5.5mEq/L， ACEI或ARB可继续使用,European Heart Journal 2011;32:17691818,中重度CKD患者的治疗推荐 (GFR 15-89mL/min/1.73m2),2014/10/12,42,透析患者的降血脂治疗,SHARP研究证实了降脂对心血管事件的好处 SHARP研究未证实对肾衰竭进展的好处 透析患者的营养不良及微炎症状态对抗了降脂治疗的作用 尿毒症患者血胆固醇的逆流行病学效应,2014/10/12,43,CKD的进展 高滤过,2014/10/12,44,原理: 限制蛋白质饮食 & 酮酸/氨基酸补充,肾脏病的进展,0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,0 25 50 75 100,0 25 50 75 100,0 25 50 75 100,月,l/Scr,Mitch WE et al Lancet 1978,2014/10/12,45,糖尿病肾病慢性肾衰竭低蛋白及酮酸治疗,2014/10/12,46,低蛋白饮食能否减缓糖尿病患者肾功能不全的进展？,LPD was not associated with a significant improvement of renal function in patients with either types 1 or 2 diabetic nephropathy. It is extremely difficult to get patients to follow a long-term low-protein diet. Although in the low-protein group overall protein intake was slightly (but not significantly) lower, it did not confer renoprotection.,2014/10/12,47,Yu Pan, Li Li Guo, and Hui Min Jin：Low-protein diet for diabetic nephropathy: a meta-analysis of randomized controlled trals Am J Clin Nutr2008;88:660 6,Koya D，Long-term effect of modification of dietary protein intake on the progression of diabetic nephropathy: a randomised controlled trial 。Diabetologia (2009) 52:20372045,糖尿病肾病LPD对GFR的影响,2014/10/12,48,Nezu U, Kamiyama H, Kondo Y,et al. BMJ Open2013;3:e002934. doi:10.1136/bmjopen-2013-002934,糖尿病肾病LPD对尿蛋白的影响,2014/10/12,49,Nezu U, Kamiyama H, Kondo Y,et al. BMJ Open2013;3:e002934. doi:10.1136/bmjopen-2013-002934,2014/10/12,50,LPD可延缓糖尿病CKD患者的肾功能的减退,LPD虽可减少糖尿病CKD患者的蛋白尿，未发现统计学差异,目录,2014/10/12,51,DN-ESRD替代治疗时机的确定依据,系统并发症严重，严重的水钠储留，心脏负荷 蛋白质合成障碍，血肌酐水平低于非糖尿病者 贫血的程度较非糖尿病者严重 尿毒症的症状开始的更早 肾功能的下降更为迅速 大多数透析中心开始早于非糖尿病患者；GFR15ml/min，或在20ml/min时即可开始透析,2014/10/12,52,Oxford handbook of Dialysis, 2005: 572-577,2014/10/12,53,透析开始时间与患者存活率,Wright S et al:Clin J Am Soc Nephrol 5: 18281835, 2010.,ESRD透析开始的时间与存活率 Wright S et al:Clin J Am Soc Nephrol 5: 18281835, 2010.,更高的eGFR 开始透析，死亡率风险会增加44% ，而在更低的 eGFR （5 ml/m/1.73 m2），则死亡率风险降低12% 在亚组分析中，由相同的年龄、相同的合并症指数、糖尿病、透析模式等，早期透析同样会增加死亡风险 早期开始透析者，整组和各亚组死亡风险增加，晚期开始透析者死亡风险下降。 反对单纯依赖eGFR而强调早期开始,糖尿病患者也不应早期开始透析,很难从各种资料，也包括国家和国际的指导意见中找到糖尿病早期透析有何好处 使用国家和国际注册的资料显示，糖尿病早期开始透析较非糖尿病者有更高的死亡率。,2014/10/12,55,Weiner DE, Am J Kidney Dis 57(4):562565, 2011 Wright S, Clin J Am Soc Nephrol 5:18281835, 2010,糖尿病肾病替代治疗生存率,2014/10/12,56,JASN 15:S25-29, 2004,HD？ PD？如何选择,合并症的情况 家庭状况 病人的独立性和情绪 能否耐受容量的改变 血管和腹部状况 感染的病史和危险性 基于个人的特点确定透析方式 由患者、家属和医生共同决定,2014/10/12,57,Oxford handbook of Dialysis ,2005:572-577,晚期CKD患者血糖控制,HgbA1c 及在家血糖监测目前仍是监测的主要方式。 严格控制血糖对晚期CKD患者的好处仍是有限的。 Kalantar-Zadeh 等认为HgbA1c10%，全因死亡和心血管死亡率增加41%，4-D研究HgbA1c 小于6.0%为标准，8%者猝死者的危险性是6%的2倍（HR2.14）， HgbA1c 每增加1%，猝死的危险性增加18%。 Williams 等报告按照HgbA1c分组，其12个月死亡率与HbA1c水平并无相关性。Williams等用与Kalantar-Zadeh形同的分析方法发现，只是极端的血糖合并存活的恶化 对于有合并症的患者HbA1c更高（ 7%8%）更有好处。DOPPS研究也支持这一观点,2014/10/12,58,透析患者血糖控制与死亡风险,2014/10/12,59,24875例HD患者观察3年,. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(9):1595601,慢性肾脏病/终末期肾病中葡萄糖/胰岛素的动态平衡,2014/10/12,60,Garg R et al: Diabetes Management in the Kidney Patient. Med Clin N Am 97 (2013) 135156,尿毒症患者糖代谢的改变,胰岛素的合成减少：甲旁抗、1，25（OH)维生素D下降 胰岛素抵抗加重：尿毒症毒素、炎症状态、蛋白能量消耗，透析后胰岛素抵抗的部分减轻 肾脏是最重要的肝外胰岛素降解的器官，肾功能损害时胰岛素的清除减少，GFR降到15 20 mL/min/1.73 m2使胰岛素的作用延长，肾脏的糖元异生作用下降 透析糖的负荷与清除,2014/10/12,61,Garg R et al: Diabetes Management in the Kidney Patient. Med Clin N Am 97 (2013) 135156,DN透析患者CVD 病率会更高,2014/10/12,62,Group 1：71例透析的非DM；Group 2：29例透析的DM Group 3：50例非DM非透析患者 (GFR60 ml/min)； Group 4：50例DN非透析患者,Gowiska I et al:POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNTRZNEJ 2008; 118 (7-8),冠心病患病率,超声左心室隔膜厚度,心肌收缩紊乱,慢性心衰,下肢血管闭塞性脉管炎,无论是糖尿病还是非糖尿病，接受透析的患者其心室厚度、心肌收缩紊乱、慢性心衰、下肢血管血栓性疾病以及冠状动脉粥样硬化性心脏病的患病率都较相应的非透析者更为常见,糖尿病透析患者的高死亡率,2009 USRDS 资料