脂肪性肝病解读课件

非酒精性脂肪性肝病 和酒精性肝病诊疗指南,背 景,2001年8月中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组成立 2001年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊断标准（草案）中华肝脏病杂志 2001;9(6):325 2003年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊断标准中华肝脏病杂志 2003;11(2):71 2002年5月和2005年6月分别召开了2次全国脂肪肝和酒精性肝病学术研讨会 2006年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志 2006;14(3):161,诊疗指南,本指南旨在帮助医师对NAFLD和ALD诊治作出正确决策，并非强制性标准 也不可能包括或解决该病诊治中的所有问题 临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案 由于NAFLD和ALD研究进展迅速，本指南仍将根据需要不断更新和完善,推荐意见的证据分级,FLD统一发病机制学说 “二次打击”理论,两次打击的组成 初次打击：胰岛素抵抗（IR）/线粒体功能不全引起脂肪肝 二次打击：氧应激/脂质过氧化引起坏死、炎症、纤维化 “两次或多次打击”的潜在意义 不同病因可产生类似的组织学改变 部分FLD患者，不论其何病因从不进展为脂肪性肝炎 不同病因脂肪性肝炎、纤维化的发生率及严重度有差异,FLD命名系统 AGA,2002,组织学命名 1、 脂肪肝（程度） 2、 脂肪性肝炎 （1）分级：坏死炎症活动度 （2）分期：纤维化程度 临床病因命名 酒精 胰岛素抵抗(insulin resistance.IR) 药物 脂质紊乱 毒物中毒 减重 （快速减重/消瘦） 特发性,ALD和NAFLD病变的特点,ALD （） NAFLD （） 病变肝细胞 15 65 肝小叶炎症 85 54 门脉周围纤维化 33 0 重度Mallory小体 16 3 糖原核 7 76 胆小管增生 96 53 纤维化/肝硬化 63 38 纤维化类型 星形纤维化 细胞周围/静脉周围纤维化 Fong 等 2000; Sugimotom等 2003,ASH和NASH的临床特点,ASH NASH 年龄 不定 较高 肥胖 较少（29%）多见（71%） 糖尿病 较少（23%）多见（78%） 临床症状 多见（88%） 较少（23%） ALT/AST1 不定 常见 Falck-yeter等 2001，Sugimotom等 2003,FLD的肝脏病变:AASLD专题研讨会总结(2003),肥胖/糖尿病 正常肝 50-70% 脂肪变 20-30% NASH/纤维化 2-5% 肝硬化 ？ 肝细胞癌,NAFLD临床诊断标准,凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病 除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征 可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分 血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准 肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准,临床及病理诊断分型,非酒精性单纯性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝炎(NASH) NASH相关肝硬化,非酒精性单纯性脂肪肝,凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断 具备临床诊断标准13项 肝生物化学检查基本正常 影像学表现符合脂肪肝诊断标准 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准,非酒精性脂肪性肝炎,凡具备下列第13项或第1项和第4项者即可诊断 具备临床诊断标准13项 存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上 影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准,NASH组织病理学诊断报告,NASH-F（04）G（03）S（04） F：脂肪肝分度 G：炎症分级 S：纤维化分期,NASH相关肝硬化,凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断 具备临床诊断标准13项 有多元代谢紊乱和（或）脂肪肝的病史 影像学表现符合肝硬化诊断标准 肝组织学表现符合肝硬化诊断标准，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化,NASH相关性肝硬化,NASH是隐原性肝硬化（CC）的主要成因 可能不再保留肝细胞脂变和脂肪性肝炎的组织学特点 有称为非活动性非脂肪性肝硬化。“燃尽的NASH”，”后期NASH” 组织学可保留基础病因引起的改变，再生结节可存在大泡型肝脂变 CC平均年龄较NASH大10 岁 脂肪肝动物模型可在无肝硬化时发生HCC，但人体多发生在CC基础上。肥胖和糖尿病可能是HCC的独立危险因素。,肝活检的指征,无症状性可疑NASH，尤为年龄45岁，合并内脏型肥胖、II型糖尿病、血清TG和ALT长期反复增高，AST ALT1者 戒酒后不能解释的临床或生化异常表现者 肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续存在者 经相关治疗半年以上，生化/影像学检查初期反应甚至恶化者 灶性脂肪肝 探明某些少见疾病，如血色病、wilson疾病 伴同相关肝脏疾病（如慢性丙型肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者 肝活检的费用与风险的评估,亚洲成人BMI标准及相关疾病危险性,分类 BMI(Kg/m2) 相关疾病危险性 体重过低 18.5 低，但其他疾病危险 性增加 正常范围 18.5-22.9 平均水平 超重 23 增加 轻度肥胖 25-29.9 中度增加 重度肥胖 30 严重增加,代谢及肝生化功能监测指标,代谢监测指标 血糖（空腹，餐后2h),HbA1C，胰岛素，血压，BMI，腰围，腰/臀 血脂谱（FFA，TC，HDL-C,LDL-C,TG），微量白蛋白尿，血肌酐，CRP 氧应激标志物的检测 GSH,GSH/GSSH,GST,SOD,亚硝基琉醇（S-NO），MDA,LPO AGA建议的血清肝功能生化试验 ALT,AST,GGT,胆红素，ALP,PT,白蛋白，胆汁酸，5-核苷酶，LDH,NAFLD的治疗对策,基本治疗 防治原发疾病/相关危险因素 基础治疗：行为治疗、饮食调整及运动 药物辅助治疗 防治肝内炎症、坏死、纤维化 终末期肝病治疗 肝移植,行为治疗,纠正心理和生活方式的偏差 纠正不良行为的基本要求：戒酒、戒烟、避免滥用药物、纠正不良饮食行为、生活行为和调整心态 简要心理治疗6项要素（FRAMES） 反馈信息、责任心、劝告、选择矫正方法（menu）、同情、自我验效 生活方式特点（包括日常生活方式、饮食、运动、体重日记/自答问卷分析评估,饮食调整,调整方案 能量摄入要求、饮食模式、膳食结构及食物选择的建议 能量摄入过剩或维持标准体重 一般维持在/kg/d 成人肥胖者每日热量摄入减少500-1000(1=418KJ)或每日耗能基础上减去400，减少7700摄入，可减少g脂肪 膳食结构 蛋白质占15%-20%，碳水化合物，脂肪30 % 单双糖摄入10克/天 饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸均10% 胆固醇量低于300毫克 提高膳食中可溶性纤维及天然抗氧化剂食物 晚餐摄入降为2030，有利防止内脏脂肪储积,合理的运动疗法,中等强度有氧运动：氧供满足运动消耗所需 有氧运动代谢产物为H2O+CO2，无氧运动则为乳酸 运动强度相当于最大吸氧量50-70%，或最大心率的70-80% 20分钟前能源利用来自糖，其后则为脂肪 简便3、5、7方案：3000米/30分钟、5d/w、HR为170-年龄 每天锻炼热量消耗300千卡，4个月可减重4.5公斤,NAFLD药物治疗,胰岛素增敏剂 调血脂药 减肥药 肝细胞保护剂和抗氧化剂 其他药物,调 脂 药,参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标 在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动36月后 TC6.46mmol/L LDL-C4.16mmol/L HDL-C0.90mmol/L TG 2.26mmol/L 药物选择 他汀类（II-2)：高LDL-C、低HDL-C，如阿托伐他汀 贝特类（II-2）：TG增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐 普罗布考（II-1）：降脂兼胰岛素增敏及抗氧化特性,调 脂 药的不良反应,肝脂肪储积及肝毒性 肌病 停药后高脂血症反跳 普罗布考可引起心律不齐,减 肥 药,参照国际糖尿病联盟（IDF)2005代谢综合征的治疗目标 基础治疗半年不能减轻5%的体重 每月减重0.45kg或减重后体重迅速回升 BMI30 BMI27伴2个代谢综合征组分 腰围：男性102cm，女性85cm TG 1.69mmol/l HDL-C：男性130/85mmHg 空腹血糖6.1mmol/l,参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标,参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标,参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标,NAFLD的减肥药临床试验,Sabuncu T,et al. Rom J Gastroenterology 2003;12:189,奥利司他对NASH的临床试验报道,10例肥胖NASH患者，男4例，女6例，治疗6月,Harrison SA,et al. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:623,减肥药应用注意点,合理的目标是6个月减重10 合理的减重速率为0.450.9kg/周 成人1.2 kg/周，儿童0.5 kg/周 成人0.45 kg/月为无效 过快（1.5kg/周或5 kg/月）可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率 自我验效及监测措施 西布曲明慎用于高血压、冠心病、充血性心力衰竭、心律失常和有中风史,随机对照开放临床研究 185例糖尿病性脂肪肝患者（B超诊断） 对照组（60例）：给予饮食控制、适当锻炼、常规口服降糖药物 易善复组（125例）：上述治疗加易善复口服，每天3次，每次2粒 疗程:84天,Med J Qilu 2000;15(4),多烯磷脂酰胆碱(II-1),人数,结论：易善复治疗组显效、有效率显著高于对照组，统计学有显著差异。,多烯磷脂酰胆碱(II-1),维生素E （II-3),一项NASH儿童患者（11例）非对照试验给予维生素E（4001200IU/日）4-10月,Lavine JE.J Pediatr 2000；136:734-8,其 他 药 物,已酮可可碱（II-3):TNF抑制剂，20例NASH治疗6-12月（1,600 mg/d），生化有改善，但未有组织学证据，且胃肠道副作用大而有很大的脱落率 氯沙坦（II-3) :ATII受体抑制剂，7例高血压伴NASH（50mg/d)治疗48周，肝纤维化标志物和转氨酶有改善 二氯醋酸二异丙胺（II-2）：可改善血清生化和血脂以及影像学指标 非吸收性抗生素/微生态制剂（II-3，III) ：可改善血清生化和血脂以及影像学指标,酒精性肝病(ALD),酒精性肝病临床诊断标准,有长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量男性40g/d，女性20g/d；或2周内有大量饮酒史，折合酒精量80g/d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响 临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征 AST、ALT、GGT、总胆红素、PT和MCV等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常，AST/ALT2，有助于诊断 肝脏B超或CT检查有典型表现 排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等 符合第1、2、3项和5项或第1、2、4项和5项可诊断酒精性肝病；仅符合第1、2项和5项可疑诊酒精性肝病 酒精量换算公式为：g=饮酒量（ml）酒精含量（%）0.8,符合酒精性肝病临床诊断标准者，其临床分型诊断如下,轻症酒精性肝病：肝脏生物化学、影像学和组织病理学检查基本 正常或轻微异常 酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST可轻微异常 酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清TBil增高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎中，合并肝昏迷、肺炎、急性肾功能衰竭、上消化道出血，可伴有内毒素血症 酒精性肝纤维化：症状及影像学无特殊。未做病理检查时，应结合饮酒史、血清纤维化标志物（透明质酸、型胶原、型胶原、层黏连蛋白）、GGT、AST/ALT、胆固醇、载脂蛋白-A1、TBil、2巨球蛋白、铁蛋白、稳态模式胰岛素抵抗等改变，这些指标十分敏感，应联合检测 酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变,ALD流行病学的主要特点,全球酒精中毒70年代最高，80年代，90年代再度。青年及女性有增高趋势。 我国90年代ALD较80年代前增加30倍，作为肝硬化病因约511 浙江18237例流调，40g， 5年，ALD为4.34 轻症1.21，AF0.94，ASH1.51,AC0.68 西安3613例流调AF患病率 20g/d为8.2， 40g/d为13.1；5年为6.8 重度饮酒（ 80160g/d）8天后就可出现AF；510年1035为ASH，820为AC 肥胖者饮酒AF风险率增加1.5倍，饮酒后发胖风险率增加3.2倍。,慢性嗜酒者ALD的演变,030 正常肝 60-100% 脂肪肝 20-30% ASH 10% 肝纤维化/肝硬化 Day,2003,ALD肝纤维化的非创伤性预测评估,Fibrotest 2MA、肝珠蛋白、ApoA1、 GGT、胆红素、年龄、性别此7项为FT FTALT组成FTAT Laine指数 HA6月、胆固醇 欧洲肝纤维化组（ELFG）模型 年龄、HA、PIIINP、TIMP-1 Fibrometer 血小板、凝血酶原指数、AST、A2M、透明质酸、尿素氮、年龄,肝功能储备的评估,Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级: 腹水、胆红素、凝血酶原时间、白蛋白和肝性脑病 C级（10分）在年内死亡 终末期肝病预后模型（MELD） 肌酐、胆红素和凝血酶原时间国际标准化比值 评分在640分范围对应于90的3个月生存率 Maddrey判别函数（DF) DF 4.6PT（s）差值TBil（mg/dl） DF 32者3个月内死亡率高,酒精性肝病的治疗对策,戒酒和营养支持 控制高代谢状态、炎症、细胞因子失调、氧应激 对症治疗酒精性肝硬化及其并发症 肝移植,戒 酒,每周至少应两天以上不能喝酒 酒精性脂肪性肝病完全戒酒2-4周后，绝大多数可表现组织学和肝功能明显改善，甚至可恢复正常 对慢性酒精性肝炎，戒酒3-6月后，肝功能大多恢复正常。 约50%的酒精性肝炎在完全戒酒或饮酒量明显减少1年后，可明显改善病情，如再继续饮酒，则可能