病理生理学 肝功能不全ppt演示课件

肝功能不全 (Hepatic insufficiency),1,.,肝功能不全概述,2,.,肝脏的大体解剖图,3,.,肝小叶模式图,4,.,一、肝功能不全概念及分类：（一）Concept 1、肝功能不全： (Hepatic insufficiency) 各种致肝损伤因素使肝细胞发生严重 损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免 疫功能发生严重障碍，机体往往 出现黄疸、 出血、 继发性感染、肾功能障碍、脑病等 一 系列临床综合征，称之为肝功能不全,5,.,2、肝功能衰竭： (Hepatic Failure) 指肝功能不全的晚期阶段 肝功能不全 肝功能衰竭 肝性 脑病 肝昏迷,6,.,7,.,8,.,9,.,（三）营养性因素: 促进 肝病的发生发展 （四）遗传性因素：如肝豆状核变性 （Wilson病） 铜代谢障碍的遗传病 （五）免疫性因素：肝细胞能分泌很多炎 症性细胞因子,10,.,肝功能不全的临床表现及其机制,11,.,（一）肝细胞损害与肝功能障碍,12,.,1、 物质与能量代谢障碍,13,.,（1） 低血糖症,肝细胞大量坏死，糖原储备锐减,葡萄糖-6-磷酸酶破坏，肝糖原无法水解,肝细胞灭活胰岛素功能降低,14,.,（2）低蛋白血症,肝细胞数目减少,低蛋白血症促进肝性腹水形成,肝细胞代谢障碍,15,.,（3）脂代谢障碍,胆汁分泌减少造成脂类物质吸收障碍，出现夜盲症、骨质疏松、出血倾向、脂肪肝,16,.,2 水、电解质及酸碱平衡紊乱,（1）肝性腹水,17,.,腹水机制,门脉高压 血浆胶体渗透压降低 淋巴循环障碍 水钠潴留,18,.,（2）低钾血症,醛固酮灭活减少,长期低钾使细胞内缺钾，可导致肾小管上皮细胞发生空泡变性和功能障碍，从而促进肝性肾衰的发生。,腹水,有效循环血量减少,Ald分泌增多,19,.,（3）低钠血症,有效循环血量减少,血ADH升高,肾排水减少,细胞分解代谢增强,胞内钾释出，胞外钠入胞内,低钠血症可导致脑细胞水肿，中枢神经系统功能障碍,ADH灭活障碍,20,.,（4）碱中毒,肝硬化腹水形成，膈肌上移，肺活量减少 肝脏合成尿素能力降低，血氨增高 过度通气，形成呼吸性碱中毒 低钾造成代谢性碱中毒,21,.,3 胆汁分泌和排泄障碍 黄疸,高胆红素血症,肝细胞内胆汁淤积症,胆红素的摄取、运载、酯化、排泄及胆汁酸的摄入、运载及排泄均由肝细胞完成。,22,.,4、凝血与纤溶障碍 出血倾向,凝血因子合成减少,凝血因子消耗增多,血循环中抗凝物质增多,原发性纤溶,血小板的量与功能异常,23,.,5 生物转化功能障碍,药物代谢障碍 解毒功能障碍 激素灭活功能障碍,24,.,（二） 肝Kuffer细胞与肠源性内毒素血症,细菌感染,肠源性内毒素血症 （intestinal endotoxenia）,1 内毒素入血增加： （1）侧枝循环建立 （2）肠壁水肿,肠粘膜屏障障碍 2内毒素清除减少,25,.,肠源性内毒素血症 肝损伤,1.内毒素直接损伤 2.呼吸爆发 3.EC表达ICAM-1 4.肝微循环障碍,内毒素激活了枯否细胞,EC，释放细胞因子，进而吸引更多的巨噬细胞、单核细胞，并使其增殖、激活，释放更多的细胞因子,26,.,27,.,（三）肝星形细胞与肝纤维化,肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体 收缩，调节肝窦血流。,失去脂肪滴，并增殖 表达平滑肌肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化 蛋白合成旺盛，收缩能力增强 合成大量的I型胶原纤维 基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组 织抑制物(TIMP)表达增强,星形细胞被活化,28,.,（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍,肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节 蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血 液-肝细胞间的物质交换。,介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附 介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附,产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害,29,.,（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍,肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）：占肝细胞总数0.5%；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核心小泡。,致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等 核心小泡含有强杀伤性物质,黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用,30,.,肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，在临床主要表现为肝性脑病与肾功能衰竭,31,.,第二节 肝 性 脑 病 （hepatic encephalopathy),32,.,肝性脑病的概念和分期 概念： 是继发于严重肝病的神经精神综合征。,33,.,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,分期,34,.,肝性脑病的原因与分型,肝性脑病的原发病 门脉性肝硬化 重型病毒性肝炎 原发性肝癌 严重胆道感染 晚期血吸虫病,35,.,分型,根据病程急缓：,肝性脑病,急性肝性脑病,慢性肝性脑病,暴发性肝炎或肝毒性药物,门脉性肝硬化或晚期血吸虫病,36,.,根据发病原因、毒性物质进入机体的途径不同：,肝性脑病,内源性肝性脑病,外源性肝性脑病,37,.,1998年第十一届世界胃肠病学大会,A型：急性肝衰相关的肝性脑病 B型：门体旁路相关并不伴有固有肝细胞 疾病的肝性脑病 C型：慢性肝病患者的肝性脑病,38,.,39,.,发病机制： （一）氨中毒学说： 正常的血氨浓度 59umol/L(100ug/L)以下,40,.,41,.,肝功能障碍时氨的产生增多 上消化道出血：血液中的蛋白质在肠道细菌 作用下产氨增加 门脉高压，肠道淤血，细菌繁殖增加：产氨增加 肝肾综合征：尿素弥散入肠腔，经细菌尿 素酶作用，产氨增加 肌肉产氨增加：躁动，腺苷酸分解产氨增加 肠道内氨的吸收与PH有关，PH6肠道内氨吸收如血,42,.,43,.,protein,NH3,NH3,urea,Normal metabolism,44,.,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,45,.,肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3 ,门- 体分流,NH3,46,.,肝性脑病时氨清除不足的原因： 尿素合成障碍:肝功能严重障碍时，ATP供给不足;肝内鸟氨酸循环的酶系统严重受损， 鸟氨酸循环障碍 来自肠道的氨绕过肝脏:侧枝循环建立 门体静脉吻合术,47,.,48,.,49,.,50,.,在昏迷的早期，兴奋性递质的减少是关键，在昏迷后期脑能量代谢障碍减弱才起作用。 另外，氨中毒时GABA含量是先减少后增多的。因为在肝性脑病初期，氨在脑组织解毒过程中消耗大量谷氨酸，致使GABA生成减少，因而出现躁动、精神错乱、抽搐等神经精神症状；到肝性脑病晚期，由于氨抑制GABA转化为琥珀酸半醛的转氨酶，致使GABA在脑组织中蓄积，因而出现脑功能的抑制。 脱羧酶 早期： 谷氨酸 GABA 转氨酶 晚期： GABA 琥珀酸半醛 （-） NH3,51,.,3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport) 有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。 氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。,细胞,52,.,53,.,氨中毒学说的基本论点： 肝功能严重受损时，机体内氨生成过 多而肝脏对氨的清除能力降低，导致血 氨水平显著升高，氨可透过血脑屏障进 入脑组织，引起脑功能障碍,54,.,氨中毒学说的不足,部分肝昏迷的病人，血氨正常 血氨很高的病人不一定出现昏迷 有些血氨并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好转,55,.,二、假性神经递质学说,1970年Parkes首先报道L-多巴治疗肝昏迷获得成功 其后，Fischer等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学说,56,.,假性神经递质学说： 该学说认为：肝性脑病的发生是由于肝功能障碍时，正常神经递质合成减少而假性神经递质生成增加，取代正常神经递质，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致昏迷,57,.,58,.,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去甲肾上腺素 noradrenaline,多巴胺 dopamine,苯乙醇胺 phenylethanolamine,羟苯乙醇胺 octopamine,59,.,60,.,61,.,62,.,gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺 苯乙胺,Tyramine phenylethylamine,Tyrosine phenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,63,.,Tyrasine tyramine phenylalanine phenylethylamine,Liver Failure 肝衰竭,Shunting 门- 体分流,Tyramine phenylethylamine, ,酪胺,苯乙胺,64,.,Tyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine,Liver failure 肝衰竭,Shunting 门- 体分流,Octopamine phenylethanolamine,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羟化酶,65,.,FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy),FNT,replacing NNT （取代）,Disturbing neurotransmission 神经冲动传递受阻,Encephalopathy 脑病,部位？,66,.,FNT取代NNT的部位,网状结构上行激动系统,昏迷,纹状体,扑翼样震颤,67,.,假性神经递质的毒性作用： 1.脑干网状结构中的NE被假递质取代时，使传至大脑皮层的兴奋冲动受阻，机体不能保持觉醒状态，可出现神志异常甚至昏迷 2.锥体外系的DA被假递质取代后，抑制性DA神经元作用丧失，兴奋性Ach神经元占优势,出现扑翼样震颤 3.外周交感神经末梢的NE被假递质取代后,外周血管扩张,BP下降,肾血流减少导致功能性肾功能不全,68,.,假性神经递质学说的证据,（1）门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇胺，NE （2）肝性脑病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺，且其的程度与脑功能紊乱相平行。 （3）L-多巴可有效地改善脑病的病情，此是该学说的最具说服力的证例,69,.,假性神经递质学说的不足,（1）肝硬化死亡病人，脑多巴胺和NE并不减少 （2）大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴胺，但动物活动无明显变化,70,.,71,.,苯乙胺,苯乙醇胺,脱羧,-羟 化,酪胺,羟苯乙醇胺,脱羧,-羟化,5-羟色氨酸,5-羟色胺,羟化,脱羧,苯丙aa,酪aa,色aa,72,.,73,.,74,.,氨基酸失衡学说的不足,1、BCAA/AAA与脑病病情不平行 2、增加BCAA不一定逆转肝性脑病 3、食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。 尽管如此，该学说仍是用BCAA治疗肝性脑病的理论基础,75,.,（四）GABA学说： 1980年 Schafer等首先发现肝性脑病时血清 GABA增加 GABA是哺乳动物最主要的抑制性 神经递质 ，储存于突触前神经元的细胞 质囊泡内，释放后与突触后神经元的特 异性受体结合，使突触后膜对氯离子通 透性增强，NC处于超极化状态从而产生 抑制作用。,76,.,GABA作用示意图,77,., 学说的观点： GABA主要来源于肠道，正常情况下，在肝脏清除，当肝功能障碍时，不能清除GABA，血中GABA增多，通过通透性增强的血脑屏障，进入脑组织，与相应受体结合后，产生抑制作用。,78,.,1 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺-酚 短链脂肪酸-8个碳原子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸,（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用,79,.,毒性的协同作用 氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性 氨与GABA的协同作用 氨抑制GABA转氨酶的活性 GABA 氨与氨基酸比例失调 高血氨 胰高血糖素 血糖 胰岛素 BCAA 、AAA,80,.,六、 胶质病假说,神经病理学改变证明肝性脑病是胶质病 氨在脑内的清除主要靠星形胶质细胞内谷氨酰胺合成酶的催化 谷氨酰胺有渗透分子的作用，引起细胞水肿 谷氨酰胺可以损伤线粒体 氨的聚集可以引起重要脑基因的表达改变，介导星形细胞损伤,81,.,当前观点 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确 基本倾向于上述四个致病机制 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 特别是高血氨的致病性非常重要,82,.,综合学说,血氨增高,胰高血糖素 胰岛素,谷氨酰胺,GABA 转 氨酶活性,促进AAA 进入脑内,氨基酸失衡,FNT、5-HT 正常递质,脑内GABA,+谷氨酸,83,.,（二）诱发因素及机制： 1、上消化道出血和不适当的蛋白质饮食： 2、利尿剂：过度利尿导致低钾性碱中毒 pH升高，利于氨的产生 3、止痛、镇静、麻醉药的使用不当： 4、肾功能衰竭： 5、感染：,84,.,（三）各种诱因促进肝性脑病发生的 机制： 1、与神经毒质之间的协同作用： 2、神经毒质与内源性代谢紊乱的协同作用 3、使血脑屏障通透性增强： 4、脑的敏感性增强：,85,.,四、肝性脑病的防治原则： （一）防止诱因： 1、减少氮负荷： 2、避免饮食粗糙质硬，