IgDλ型多发性骨髓瘤1例.doc

IgD型多发性骨髓瘤1例 作者：乔淑凯，张学军，王福旭，潘崚，姚丽，董作仁【摘要】 为了提高对IgD型多发性骨髓瘤（IgD型MM）临床和实验室检查特点的认识，减少临床漏诊和误诊，本文报道伴骨髓纤维化和骨髓坏死的IgD型多发性骨髓瘤1例，并就IgD型MM的特点、治疗和预后进行了讨论。IgD型MM发病率低，但多见于男性和年轻人，对常规治疗反应差，预后不良；用常规实验室检测时，IgD型MM通常被误诊为轻链型多发性骨髓瘤，由于IgD型MM的蛋白含量较低， 不易检测，易造成漏诊，免疫固定电泳对IgD型MM的诊断具有高度的敏感性和特异性，能提高这一少见类型的MM患者的检出率。 【关键词】 骨髓瘤 IgD型分期治疗;纤维化;坏死Immunoglobulin D Lambda Multiple Myeloma：A Case Report Abstract To improve the recognition of immunoglobulin D multiple myeloma and explore its clinical feature and laboratory examination characteristics, so as to reduce the the missed diagnosis and misdiagnosis, a case of IgD multiple myeloma (MM) with myelofibrosis and bone marrow necrosis is reported. The clinical feature, treatment and prognosis of IgD MM were discussed. Immunoglobulin D multiple myeloma is a rare disease and predominantly occurs in young male patients, which shows an aggressive clinical course with poor response to conventional treatment and unfavorable prognosis. Immunoglobulin D multiple myeloma was usually misdiagnosed as a light chain type multiple myeloma by using routine laboratory examination. Immunoglobulin D monoclonal protein is not easy to be detected owing to its low protein level, resulting in missed diagnosis. Immunofixation electrophoresis is highly sensitive and specific for diagnosis of IgD MM, can enhance accuracy of diagnosis for this rare disease. Key words myeloma; Immunoglobulin D; staging; therapy; fibrosis; necrosis IgD型多发性骨髓瘤（MM）临床少见，国外报道发病率约占MM的2%左右，Rowe等1在1965年首先报道。IgD型MM的发病年龄较其它类型MM轻，且多见于男性，根据其轻链类型可分为和亚型，以型更多见，约占IgD型MM的70%-90%。IgD型MM对常规治疗反应差，预后不佳2，现将最近我们收治的1例报道如下。 材料和方法 病例资料 患者男性，29岁，主因胸背部疼痛3个月，加重20余天入院。患者于入院前3个月无明显诱因出现胸背部疼痛，部位不固定，呈钝痛，不伴有心慌、气短等症状，出汗较多。2个月前在外院拍胸片示：“右第6后肋骨折”，未予特殊处理。近20余天来胸背部疼痛进行性加重，无发热，头晕、头痛及体重减轻等其它伴随症状。查体：皮肤黏膜无黄染、出血点及瘀斑，浅表淋巴结不大，颅顶部可触及2处约4 cm的纵行凹陷，右第6后肋肩胛线处局限隆起，压痛明显，心、肺检查阴性，腹软，肝脾未触及，双下肢无水肿。 实验室检查 血常规检查显示：WBC 13.1109/L，分类正常，Hb 134 g/L，Plt 343109/ L；血沉47 mm/h。生化检查显示：ALT 294 U/L，AST 90 U /L，ALB 36.2 g/L，GLOB 24.8 g/L，A/G=1.46，BUN 5.9 mmol/L，Cre 98.7mol/L，血钙2.24 mmol/L，LDL 4.4 mmol/L，其它生化指标均正常。血清免疫球蛋白：IgG 6.36 g/L，IgA 0.768 g/L， IgM 0.176 g/L，=539 mg/dl，=651 mg/dl，/=0.83。尿本周氏蛋白阳性，24小时尿轻链定量10.72 g； 血清微球蛋白 232.7 g/L（参考值：830-1 150 g/L）；血清蛋白电泳可见单克隆免疫球蛋白区带，血清免疫固定电泳可见Lf及IgD区带（图1）。X线检查可见右侧第6肋骨后段密度减低，骨皮质中断，双侧胸廓中、下部多根肋骨密度减低，左侧锁骨外1/3局部密度减低，骨皮质变薄，肺及纵隔未见异常；双侧髂骨翼边缘密度减低，右侧似见局限性无骨结构区域，边缘较清楚，骨盆其余骨质未见明确异常；颅骨冠状缝前后额顶骨可见多发低密度区，下颌牙周牙槽骨密度减低。心电图检查表明：窦性心率，心电图正常。全身骨显像（99mTcMDP）：前位显示颅顶、多根前肋、胸骨及双侧髂嵴可见异常核素浓聚增强影像；后位显示：颅顶、第5-9胸椎、第11胸椎，第10、11后肋可见异常核素浓聚增强影像（图2）。骨髓象显示有核细胞增生明显活跃，粒、红比例正常，粒系各期均见，部分红细胞呈缗钱样排列，全片巨核细胞142只，血小板成堆可见，浆细胞多见，有核细胞为9.5%，多见幼稚浆、双核浆细胞。骨髓活检显示：有核细胞增生活跃，多见浆细胞，该细胞胞体较大，核圆形或椭圆形，偏位，核染色质呈小块状，部分有核内包涵体，可见核仁，胞浆量丰富，有空晕，无颗粒，此外可见幼稚浆、双核浆细胞；部分区域背景为无形均质状嗜酸性物质，造血细胞轮廓可识别，核浆细结构分辨不清，考虑区域性骨髓坏死；可见纤维组织增生，银染色强阳性（+）（图3）。 诊断和治疗 根据以上资料，此患者被诊断为多发性骨髓瘤IgD型A组伴骨髓纤维化（MF）及骨髓坏死。给予双磷酸盐治疗及VAD（长春新碱、阿霉素、地塞米松）方案化疗，患者骨痛症状消失，复查24小时尿轻链定量下降至6.3克/24小时，化疗后患者血细胞曾有一过性下降，经支持治疗后很快恢复正常，再次重复给予VAD方案1疗程后，病情平稳出院，目前正在随访中。 讨 论 国外报道IgD型MM约占骨髓瘤的2%左右，国内报道在4%-10%不等。与其它类型MM相比，IgD型MM除具有MM一般临床表现外,尚有以下特点：发病年龄较轻，常在50岁以下发病；男性较女性更多见；肾功能损害、骨损害、高钙血症、淀粉样变性和髓外浆细胞瘤的发生率较高，对常规化疗的反应差，预后不佳3。Blade等4曾报道10 例发病年龄在30岁以下的MM，其中有2 例为IgD 型。骨损害在IgD型MM高发，包括全身性骨质疏松、溶骨性病变、病理性骨折等，许多患者常以骨痛为首发表现。肾功能损害在IgD型MM中也十分多见，其原因主要与单克隆免疫球蛋白在肾组织的沉积，大量轻链从肾小球滤过后被肾小管重吸收对肾小管造成损害以及高钙血症有关，其它高粘滞血症、感染等均可加重肾功能损害。Wechalekar等5发现，淀粉样变性、高钙血症和髓外细胞瘤在IgD型MM中也比较常见，我们报道的此病例患者无肾功能损害、淀粉样变性、高钙血症和髓外细胞瘤这些相关表现，而是以广泛性骨痛为主要临床表现。 由于正常人体内免疫球蛋白IgD含量极低，尽管在IgD型MM患者血清中IgD水平较正常明显升高，血清免疫球蛋白可仍在正常范围，有些患者由于正常免疫球蛋白水平普遍减低，血清免疫球蛋白总量甚至可低于正常，用常规蛋白电泳方法不易发现单克隆条带，而常常被忽略或被误诊为不分泌型MM。但应用免疫固定电泳方法，可以大大提高IgD型MM患者的检出率。IgD型MM 的蛋白电泳图型与轻链型MM相似，没有明显的M蛋白或仅能观察到非常小的条带。IgD M蛋白在合成后，由于在Fc和Fab片段之间有长的铰链区，其容易降解及在电泳时弥散。当有低丙种球蛋白血症，但蛋白电泳没有明显的条带出现时，此时M蛋白可能隐藏在其它的蛋白如或条带中，应考虑进一步作免疫固定电泳。与之相似，如仅检测到单克隆轻链而没有任何重链成分，在诊断轻链型MM之前，也应作免疫固定电泳，以除外IgD和IgE型MM6。本例患者，发病时免疫球蛋白为24.8 g/L，在正常范围，但免疫固定电泳中则发现IgD条带。 一般而言，IgD型MM与其它类型MM相比其临床行为更具侵袭性。已有应用烷化剂治疗7，单一干扰素治疗8和自体干细胞移植治疗后长期生存的报道，Wechalekar等6观察了25例IgD型MM的治疗结果，其中11例接受了自体干细胞移植（ASCT），另外14例单用化疗，在ASCT组，2/11例取得完全缓解（CR），9/11例取得部分缓解（PR）；而在化疗组，只有6例取得PR，没达到CR者；平均总体生存期在ASCT组为5.09年，化疗组仅为2.03年。此结果说明在IgD型MM，自体干细胞移植疗效显著优于常规化疗。目前国内对MM分期多采用Durie和Salmon9标准，其在预测MM患者生存时间方面有着重要意义。然而，由于IgD型MM十分少见，这一分期标准并未将其包括在内。Shimamoto等10通过对165例IgD型MM患者的观察，提出一个针对IgD型MM的分期系统，认为型和初诊时白细胞数7109/L是独立的预后不良因素。与之相反，Blade等4则认为，IgD型MM患者在治疗反应和生存率方面，与亚型之间没有统计学差别。近来，Greipp等11提出新的MM国际分期系统（ISS），以血清白蛋白和血清2微球蛋白水平作为分期标准，已得到广泛的认可和应用。 此例患者，由于发病年龄很轻，仅29岁，临床主要表现为多发性严重的溶骨性损害（包括颅骨、额面骨、肋骨、胸椎、腰椎、髂骨甚至牙槽骨均严重受损）。但血液系统改变尚不明显，发病时血细胞3系仍保持在正常水平，常规免疫球蛋白检查，IgG，IgA，IgM，均在正常范围或低于正常范围，尽管骨髓中浆细胞增多，并可见双核浆细胞、幼稚浆细胞等明显形态异常，但浆细胞总数仅占有核细胞的9.5%， 不到国内、外诊断MM要求的最低水平（15%和10%），蛋白电泳无明显的M峰，只见一小的单克隆免疫球蛋白区带，加之免疫球蛋白总量不高，骨髓活检可见MF及区域性骨髓坏死，曾一度考虑有无骨髓转移瘤的可能。但通过免疫固定电泳，可见清晰的IgD及条带，最终明确诊断为IgD型MM。此患者有多种预后不良因素，根据Durie和Salmon标准，由于患者有多发性骨质破坏，尽管无肾功能损害，但其分期已达A；根据Shimamoto等11提出的标准，患者为型以及初诊时白细胞数为13.1109/L，属于高危组；但如按最新的ISS标准，患者血清白蛋白为36.2 g/L及血清2微球蛋白为2.2 mg/L，其分期则为I期。就此例患者而言， Durie和Shimamoto标准似乎较为一致，而ISS标准的结论则与它们相矛盾，这有待对此患者的长期随访进一步验证。 MF与骨髓坏死多伴发于恶性肿瘤，尤其多见于骨髓转移瘤患者。MM单纯合并纤维化相对多见，浦杰等12对35例MM患者在治疗前行骨髓活组织检查，并行网硬蛋白Gomori 染色，Gomori 染色（+）以上定为阳性反应，提示伴骨髓纤维组织增生，凡是（+）以上者为合并MF，并以20例反应性浆细胞增多症患者和20名正常人作为对照，结果发现，多发性骨髓瘤组网硬蛋白纤维积分为（+）以上共26例（74%），（+）以上5例（14%），而正常对照组和反应性浆细胞增多症组Gomori 染色均呈阴性反应。夏利军等13曾报道MM合并MF发生率为25%。MM同时合并MF和骨髓坏死十分罕见，国内仅李玲14报道一例。其发生机制目前尚不清楚，有待将来进一步明确。【参考文献】 1Rowe DS, Fahey JL. 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