中药特征与神经免疫效应的关系分析及其Logistic回归模型.doc

中药特征与神经免疫效应的关系分析及其Logistic回归模型作者：刘永琦，吴晓晶，范萍，陈丽，颜春鲁，张毅【摘要】 目的神经免疫网络是机体内多维立体网络调控体系。文章根据已发表的有关中药神经免疫调节作用的现代医学研究文献为基础，分析中药特征与神经免疫调节作用的关系，并建立相应的数学模型。收集、筛选1980年以来国内公开发表的2005年版中国药典所载中药神经免疫研究的文献，根据检索结果统计不同传统功能分类、不同药性、药味、归经的中药和其中具有神经免疫效应的中药味数；用多元判别分析建立回归数学模型。结果表明，同时具有神经免疫效应的中药有62味；补气药、补（肾）阳药、补血药、平肝熄风药以及归肾经中药的神经免疫效应研究比较活跃，同时具有神经免疫效应的比例高，与合计率比较，均在统计学上具有显著性差异(P<0.05)；多元判别分析预测结果与原判定结果总符合率为89.3%。提示中药的传统功能分类、归经与神经免疫效应关系密切，以此为基础建立的数学模型可以作为中药神经免疫网络效应研究及临床用药的参考。 【关键词】 中药； 神经免疫效应； 规律神经免疫网络是整体性维护机体稳态的重要物质体系，而中医的非特异性整体调节理论与现代医学中的神经免疫网络调节有着异曲同工之妙。神经免疫网络的双向调节是通过它们之间共有的信息分子如神经递质、神经肽及免疫分子与受体结合而实现1,因而神经免疫网络调节从分子、细胞、整体等不同水平维持机体的正常生理功能。 按照功效将中药进行分类，中药的四气、五味、归经等药物特性是对中药药理作用的归纳和总结，是中药学理论和应用的基础。已有研究资料表明，中药增智健脑、延缓衰老和调节免疫的功能是通过神经免疫网络而起整体性调节作用。前期研究分析了中药特征与神经效应的关系，结果表明，补气药、补（肾）阳药、补血药、开窍药以及归肾经、性温中药的神经效应研究比较活跃，符合中医“肾生髓”的理论实质2。本研究通过对19812008年数据库信息资源中对不同功效、不同药性药物的神经免疫效应进行分析，找出其中的规律性并构建中药特征-神经免疫效应数学模型，为中药神经免疫网络效应研究及其临床用药提供科学依据。1 资料与方法1.1 中药数据的标引研究分析的中药为中国药典（2005 年版）所收录中药，并以全国中医药院校规划教材中药学为补充，其中同一种中药的提取成分、入药部位及炮制方法不同但功能相同者，计为一种中药，共计507味中药。每种中药按照中药学规划教材及参考文献方法35对中药名、性味、归经、功能疗效进行标引。1.2 文献检索与资料收集计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI1981-2008.6）、中国生物医学文献数据库(CBM，1978-2008.6)、中国科技期刊全文数据库（VIP1989-2008.6）。检索年限为1980-012008-06。有效文献确认标准为：公开正式发表的有关药典中507味中药的神经或免疫效应研究的一次文献，综述性文献不计;选择采用单味药物或药物成分进行神经效应或免疫调节作用研究的文献，组方和复方药物的文献不收录;研究对象为实验动物、神经细胞的全部收录，对中药临床治疗应用的文献，只选择其中对神经系统或免疫系统疾病病例进行临床治疗，并进行系统性疗效评价有效的临床研究一次文献。1.3 文献评价具有神经效应药物的确认标准：凡是实验结果具有神经或免疫系统（细胞）功能、防治神经系统疾病或具有免疫增强、抑制或调节作用的药物，有2 篇以上支持文献，并且是2个不同研究单位的结论，均被确认为具有神经或免疫效应的药物。由两名评价者独立根据预定的纳入标准筛选文献，如遇分歧，通过讨论或咨询第三位评价者解决。1.4 统计学方法以中药神经免疫效应信息数据库为统计源，统计不同功效类别、不同性味、归经中药的数量和其中具有神经免疫效应的中药味数。将检索结果数据导入Excel 表格进行处理，采用统计软件SPSS 进行Z检验，对全部结果进行多元Logistic回归分析(Backward LR法)。2 结果2.1 不同功效类别的中药与合计率的比较补益类药物中补气药、补阳药、补血药以及平肝熄风药的神经免疫效应研究比较活跃，其中补血药的比例最高，达到66.67%；其次为补气药、补阳药、平肝熄风药，与合计率比较，在统计学上具有显著性差异(P<0.05)；而利水渗湿、化湿、理气、消食等类中药的具有神经免疫效应药物的研究文献少，具有神经免疫效应的比例均小于5%，与合计率比较，统计学上具有显著性差异(P<0.05)。结果见表1。表1 不同功能分类的中药神经免疫效应规律（略）2.2 不同归经中药神经免疫效应规律同一种中药可能有多个归经，计算了不同归经的药物占全部药物的比例和在同一归经的药物中具有神经免疫效应的药物比例。归肾经的比例最多，达到24.79%，其次为归心经的，达到19.63%，在统计学上具有显著性差异(P<0.05)；而归胃、三焦经的最少，只有7.06%和0%，经统计学检验差异显著(P<0.05)，因归心包、胆经药物的味数太少，比例虽高，但无统计学意义(P0.05) 。结果见表2。表2 不同归经中药神经免疫效应规律（略） 将归肾经中药与不归肾经中药的神经免疫效应进行了比较（计算时有归肾经中药，不再重复计入其他归经中药中），结果表明归肾经中药具有神经免疫效应比例为24.79，而非肾经中药具有神经免疫效应比例仅为8.29，比较有统计学意义(P<0.01)。结果见表3。 表3 肾经中药与非肾经中药的神经免疫效应比较（略）2.3 中药药性的神经免疫效应规律温性药物具有神经免疫效应的药物比例最高，为16.88%，平性、热性、凉性的药物依次为11.93%，11.76%，11.11%，寒性药物的比例最少，与合计率比较，均无统计学意义(P0.05) 。结果见表4。表4 不同药性中药的神经免疫效应规律（略）2.4 中药药味的神经免疫效应规律由于每种中药可能有多种药味，因此是按不同药味的药物占全部药物的比例和其中具有神经免疫效应的药物占该药味药物的比例进行计算。结果发现味甘的药物具有神经免疫效应的药物比例最高，为17.33%，在统计学上具有显著性差异(P<0.05)；其次为味咸的药物，比例为15.38%，味苦、酸、涩的药物依次为11.43%，10.71%，10.00%，味辛、淡的药物中具有神经免疫效应的药物比例最少。与合计率比较，除味甘的药物外，均无统计学意义。结果见表5。表5 不同药味中药的神经免疫效应规律（略）2.5 具有神经免疫效应中药的特征的多因素分析通过上述分析可以发现，药物的功能分类、归经对该药物是否具有神经免疫效应都有影响，有必要对其进行多因素分析将其中起主要影响的因素寻找出来，因此采用逐步的Logistic回归筛选主要的影响因素。以是否有神经免疫效应(有为1、无为0)为因变量，药物的药味、归经、药性、功能分类为自变量进行逐步Logistic回归，方法为Backward LR，变量筛选的门槛值为入选0.05与剔除为0.1。筛选结果为药味、归经、功能分类进入方程。结果表明归心、肾、脾经、胆经以及补气药、补阳药、补血药、平肝熄风药均是具有神经免疫效应的重要影响因素（回归系数0，且P<0.05），而属于利水渗湿药、理气药、消食药具有神经免疫效应的可能性小（回归系数<0）。结果见表6。表6 多元Logistic 逐步回归分析结果（略） 设A=性味回归系数性味值（例如味甘、性温药物，A=0.5741+01=0.574）；B=归经回归系数归经值（例如归心经、肾经、肝经的药物，B=1.0281+1.5441+0.6911=3.263）；C=功能回归系数功能值（例如解表药、利水渗湿药，C=1.0471-1.4941= -0.447）。则Logistic回归方程的预测概率由下式计算：P =eA+B+C+常数项1+eA+B+C+常数项 式中，e=2.718。将所有研究药物的性味、归经、功能取值（有则取值为1，否则取值为0）回代到上述回归方程中，以概率0.5为判断点，得有神经免疫效应的预测正确率为33.9%，无神经免疫效应的正确率为97.1%，总符合率为89.3%。结果见表7。表7 预测方程回代结果（略）3 讨论 本研究将中药特征,包括药物分类、性味归经，与以现代神经效应药理、免疫药理为基础进行中药研究的科学成果进行比较分析，发现中药的药物归经以及药物功能与中药的神经免疫效应有关。如补益类药物中补气药、补（肾）阳药、补血药以及平肝熄风药的神经免疫调节作用研究比较活跃，具有神经免疫效应的比例均在45%以上，在归经分类分析，归肾经、心经的比例最多，与合计率比较，均在统计学上具有显著性差异(P<0.05)；这也正符合了中医“肾生髓”“心主神志”的理论实质。“肾生髓”的功能在一定程度上包括了骨髓造血功能及免疫细胞的产生，中医的“肾”本质与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴也密切相关，因而补肾中药能改善和提高神经内分泌免疫功能6。素问说“心者，君主之官也，神明出焉”，由于心主神志，主宰精神意识思维，故心藏神之功能与神经效应有较密切的关系。说明传统的中医药理论具有现代意义上的科学价值。利用与神经免疫效应密切相关的中药学特征，包括药物的药物功能、性味归经采用多元判别分析建立了判别方程， 建立了回归方程，并用方程对有神经免疫效应药物组进行模拟预测计算，得到的总预测符合率为89.3%，预测效果较好，可以为中药的筛选提供可信的参考。也为中医基础理论、中药药理研究奠定了基础以及提供新的研究思路。预测方程回代结果显示有神经免疫效应的药物其回顾性检验正确率较低（符合率为33.9%），主要与目前相关研究多集中于部分常用中药有关，相关实验、临床研究未能对药典所收录更多中药进行广泛性神经效应、免疫功能的研究。“21 世纪是系统生物学时代”，在系统论指导下，利用多学科技术研究中西医学理论实质及其内在联系，更有利于促进中西医学找到共同语言7，8。中医理论重视整体观念，人体是有机的整体，结构上不可分割，功能上相互协调，病理上相互影响；神经免疫网络是对生物体自身调控的重要机制，二者对机体功能的整体调节在一定意义上具有惊人的一致性。越来越多的研究发现某些中药可作用于神经免疫网络，显示出中医药对神经免疫网络调控的优势和具有可挖掘的潜力。中药的性味归经主要源于人类的感性认识9，有其物质基础，因此对其研究是有科学依据的，实验验证利用本研究的数学模型对中药神经免疫效应的效果和阐述其性味归经与神经免疫效应的内在联系是下一步研究要解决的问题。【参考文献】 1刘永琦.医学免疫学M.北京：人民卫生出版社，2005：257.2刘永琦，陈丽，范萍，等. 中药特征与神经效应的关系分析及其Logistic回归模型J.中国中药杂志， 2009， 34(3): 251.3四川医学院.中草药学M. 北京：人民卫生出版社， 1979：102.4