健康婴幼儿暂时性高磷酸酶血症流行病学分析及临床特点.doc

健康婴幼儿暂时性高磷酸酶血症流行病学分析及临床特点 【摘要】目的本研究为描述健康婴幼儿暂时性高磷酸酶血症的流行病学特点及临床特点的队列研究。方法为检测维生素D缺乏症的流行病学特点对健康婴幼儿进行健康查体时获得的数据，我们进行了统计分析。研究对象为从2006年7月至2010年7月，在潍坊市人民医院儿童保健科健康查体的316名8月龄24月龄的婴幼儿。收集了研究对象的社会统计学资料及临床特点，检测了血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, AP)水平、25-OH-维生素D(25-hydroxyvitamin D)、甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)、血钙、血镁和血磷。根据血清碱性磷酸酶水平，我们将研究对象分为3组：正常组(AP: 100400U/L)，中度升高组（AP: 4001000U/L），和暂时性高磷酸酶血症组（AP: 1000U/L）。采用Fisher确切检验方法对3组研究对象进行数据分析及评价差异性。结果316名婴幼儿中暂时性高磷酸酶血症9例(2.8%)（均数为2165 U/L）,16例AP中度升高（均数为544U/L）。3组研究对象在年龄、体重、身高方面比较无统计学意义。暂时性高磷酸酶血症组与291例正常AP水平及中度AP升高婴幼儿在25-OH-维生素D、PTH、血钙、血镁、血磷水平比较，无统计学意义。结论在健康婴幼儿中，暂时性高磷酸酶血症是一种正常的状态，暂时性高磷酸酶血症与体格生长、维生素D代谢状态、PTH和血清微量元素水平无相关性。认识到这一良性状态是重要的，可以避免不必要的检查。 【关键词】暂时性高磷酸酶血症（transient hyperphostasemia, TH） 碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, AP) 甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH) 暂时性高磷酸酶血症是以在排除了骨骼和肝脏疾病的情况下，出现的暂时性碱性磷酸酶水平升高为特征的一种状态。暂时性高磷酸酶血症由Kraut在1985年首先定义1的。暂时性高磷酸酶血症特征有：出现TH的年龄5岁；体格检查和实验室检查无骨骼及肝脏疾病的阳性表现及指标；骨骼和肝脏碱性磷酸酶同工酶水平升高；血清碱性磷酸酶水平在4个月内恢复至正常范围。一些学者认为暂时性高磷酸酶血症是一些疾病状态的危险因子，这些状态包括：之前的病毒感染2、生长发育迟缓3、维生素D缺乏性佝偻病4。然而，这些研究都是回顾性研究，没有对照组。缺乏随机对照试验来证实这一理论。本研究旨在通过队列研究描述健康婴幼儿暂时性高磷酸酶血症的流行病学特点及临床特点。我们假设病毒感染、体格生长发育指标、婴幼儿的维生素D状态与TH的出现有关联。 1研究对象 从2006年7月至2010年7月在潍坊市人民医院儿童保健科健康查体的316名8月龄24月龄的婴幼儿。排除了患有慢性疾病或某种可能影响到骨骼代谢的病理状态的小儿。380名婴幼儿入选本研究，其中44例维生素D缺乏症（血清25-OH-维生素D20ng/mL）患儿被排除，因为维生素D缺乏症会导致继发性甲状旁腺激素功能亢进，分泌碱性磷酸酶增多。还有15例没有进行血清碱性磷酸酶检验，因为血标本血量不足。这样，最终入选的研究对象为316例健康婴幼儿。 2数据收集 收集研究对象的年龄、性别、身高和体重。采末梢血用Roche诊断分析法测血清碱性磷酸酶、血钙、血镁、血磷值；血清25-OH-维生素D采用化学发光法测量；PHT水平采用化学发光免疫测定法。对于暂时性高磷酸酶血症的研究对象，我们进行了随访，跟踪检查血清碱性磷酸酶水平。 统计分析 我们采用Fisher确切检验法对3组研究对象的基本特征进行分类差异比较和单侧变量分析。对于生长发育指标及人体测量数据，采用z-记分比较3组研究对象（体重别年龄、身长别年龄、体重别身长）的差异。所有数据采用SAS 9.1统计软件包进行统计分析。 3结果 3组研究对象的基本特征见表1和表2。316名婴幼儿中TH9例(2.8%)（AP1000U/L，分布范围：10064293U/L，均数为2165U/L）,16例AP中度升高（AP分布范围：423825U/L，均数为544U/L）。TH婴幼儿年龄分布范围为9.019.0月龄。3组研究对象在年龄、体重、身高等方面比较无统计学意义。暂时性高磷酸酶血症组与291例正常AP水平及中度AP升高婴幼儿在25-羟基维生素D、PTH、血钙、血镁、血磷水平方面比较，无统计学意义。 在TH组中，9例中有6例(67%)有上呼吸道感染病史(n3)，皮疹(n2)，腹泻(n1)。对TH组中9例中的6例，我们进行了正常的随访，直到AP恢复至正常水平。最短恢复至正常的时间为35天。 表1 TH组9例研究对象的人口统计学数据及体格发育指标的描述性统计分析（AP1000U/L） 表3 3组研究对象基本特征比较 4讨论 本队列研究显示：健康婴幼儿中暂时性高碱性磷酸酶血症的发生率为2.8%。有研究显示5：儿童中暂时性高碱性磷酸酶血症的发生率可能超过2.8%。碱性磷酸酶中度升高（血清碱性磷酸酶4001000U/L）的发生率约为5.1%。碱性磷酸酶中度升高组的小儿可能发展为暂时性高磷酸酶血症，也可能是高磷酸酶血症发展而来。本研究提示暂时性高磷酸酶血症为小儿的一种常见状态。临床小儿科医师和儿童保健专家认识到这一健康状态具有重要的意义，可以避免不必要的检查。 暂时性高磷酸酶血症发生率的估计取决于对TH的界定。参照最近有关研究6，本研究采用的TH的定义为血清AP1000U/L，为正常值上限的2.5倍；界定AP中度升高为AP介于400U/L和1000U/L之间。Asanti R7等在其研究中，把TH定义为血清碱性磷酸酶20Bessey-Lowry-Block unites。由于血清碱性磷酸酶测定方法的不同及对TH界定的不同，使得许多研究失去了直接的可比性。许多研究4,5,8界定TH为超过同年龄组小儿正常水平上限的2倍。如果确认中度AP升高是由TH发展而来和发展为TH，那么TH在健康婴幼儿中的发生率会更高。 有研究2、7显示：TH与生长发育迟缓有关。本研究结果不支持这一观点。我们推测那些显示TH与生长发育迟缓有关的研究存在研究对象的选择偏移，因为生长发育迟缓的小儿更有可能采血进行各种检验检查。 有研究4、5显示：病毒感染与TH的形成发展有关。本研究支持这一观点。TH组中2/3的研究对象在采血检测AP前存在某些病毒感染的相关症状（多数为呼吸道或消化道病毒感染症状）。研究9、10数据显示：婴幼儿每年可能会经历28次急性上呼吸道感染，1岁以内的小儿发生次数会更多；小于2岁的小儿每年发生急性腹泻的次数约为13次。 本研究发现维生素D代谢状态与发生TH的危险性无相关性。3组研究对象在25-OH-Vitamin D水平（均数标准差）上比较，无统计学意义。 对于AP升高形成机制存在许多争论。在人体中AP有4中同工酶，分别是：组织非特定性AP同工酶（tissue-nonspecific alkaline phosphatase），存在于肝脏、肾脏、骨骼、胎盘、肠道和卵细胞中。血清骨碱性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase, BAP），与成骨细胞活动直接相关。尽管成骨细胞活动增强时，如佝偻病，BAP升高。但其他有关骨骼形成的指标，如骨钙素，在TH中报道是正常的。肝源性碱性磷酸酶；肾源性碱性磷酸酶。发生TH时，肝脏和/或骨骼中的AP同工酶水平升高。TH时血清AP升高可能是暂时性肝脏和/或骨骼释放AP增多，或酶的合成增多，使得血液循环中酶的清除相对减少的缘故。 本研究存在其优缺点。优点有本研究的设计为回顾性队列研究，收集数据准确，而且包括了人体测量学数据、钙和维生素D代谢的生化标志物数据（包括25-OH-Vitamin D、PTH及血微量元素）。本研究严格监测了TH与已知的可能危险因素（生长发育迟缓、维生素D代谢状态及病毒感染）的相关性。本研究存在一定的缺陷。之一，研究对象的例数不足，尤其是TH的例数不足，此外，本研究随访例数不足，尤其是没有进行AP中度升高组的随访，不能解释AP中度升高会否发展为TH，及是否是由TH转化而来。因此，大样本量研究及随访研究是很有必要的。之二，本研究没有进行AP同工酶的分析。可能某一特定的AP同工酶与一定的疾病状态有特定的关联。尤其是BAP。BAP是成熟成骨细胞的重要表面标志，代表成骨细胞的活性，也是骨形成的重要标志，能较准确反映成骨细胞的状况。BAP是由成骨细胞合成的，当小儿体内VitD缺乏时，骨钙化不足，成骨细胞增生活跃，血中BAP活性上升并随病情进展而不断上升，并且其改变先于影像学变化11。因此，AP的检测，不仅需要检测总血清磷酸酶，还需要进一步检测其同工酶。 参 考 文 献 1Kraut JR, Metrick M, Maxwell NR, Kaplan MM. Isoenzyme studies in transient hyperphosphatasemia of infancy. Ten new cases and a review of the literature. Am J Dis Child. 1985,139(7):736-740. 2Griffiths J, Vernocchi A, Simoni E. Transient hyperphoaphatasemia of infancy and childhood. A study of serum alkaline phosphatase by electrofocusing techniques. Arch Pathol Lab Med. 2005,119(9):784-789. 3Stein P, Rosalki SB, Foo AY, Hjelm M. Transient hyperphosphatasemia of infancy and childhood: clinical and biochemical features of 21 cases and literature review. Clin Chem. 2007,33(2 pt):313-318. 4Grofton PM. What is the cause of benign transient hyperphosphatasemia? A study of 35 cases. Clin Chem, 2008,34(2):335-340. 5Behulova D, Bzduch V, Holesova D, Vasilenkova A, Ponec J. Transient hyperphosphatasemia of infancy and childhood: study of 994 cases. Clin Chem. 2010. 6Carroll AJ, Coakley JC. Transient hyperphosphatasemia: an important condition to recognize. J Paediatr Child Health. 2009; 37(4): 359-362 7Asanti R, Hultin H, Visakorpi JK. Serum alkaline, phosphatase in healthy infants: occurrence of abnormally high values without known case. Ann Paediatr Fenn. 2008,12(2):139-142. 8Richardson RW. Handbook of Nonpathologic Variations in Human Blood Constituents. Boca Raton, FL: CRC Press,2004. 9Kusel MM, de Klerk NH, Holt PG, Kebadza T, Johnston SL, Sly PD. Role of respiratory viruses in acute upper and lower respiratory tract illness in the first year of life: a birth cohort study. Pediatr