原发性肝癌的综合治疗-附322例报道.doc

原发性肝癌的综合治疗 附 322 例报道 作者：庄礼钊 詹勇强 倪勇 张敏杰 王成友【摘要】 目的：探讨原发性肝癌综合治疗的方法，进一步提高肝癌的整体治疗效果。方法：回顾性分析 322 例肝癌患 者的手术切除治疗、非手术治疗及 未行治疗的临床资料，并进行生存率、术后复发率比较。结果：手术切除组 1、3、5 年术后复发率为 32.3%、71.5%、81.5%，围手术期手术死亡率为 0.93%。切除组患者存活 1 年和 3 年者为 78.5% 和 56.1%，非切除组 42.0% 和 6.1%，前者显著高于后者（P < 0.01）。未接受任何治疗者均于诊断后 1 年内死亡，其 1 年和 3 年存活率均为 0%，均显著低于手术切除组和非手术切除组。结论：综合治疗能有效提高手术安全性和切除率，降低术后肿瘤复发，提高肝癌的整体治疗效果。 【关键词】 肝癌；肝切除术；综合治疗 Abstract Objective Investigate the methods of comprehensive therapy for primary liver cancer (PLC), to improve the therapeutic efficacy of PLC. Methods A retrospective analysis of 322 patients with PLC who accepted hepatectomy、non-hepatectomy or non-treatment, and compare the survival rates and recurrent rates. Results Of the resectable group, the overall 1、3、5-year recurrent rates were 32.3%、71.5%、81.5%, respectively; the overall mortality rate after operation was 0.93%. Of the resectable group, the overall 1、3 -year survival rates were 78.5% and 56.1%, that were 42.0% and 6.1% in nonresectable group, the frontal one was evidently higher than the latter (P < 0.01). The patients without any treaments died within 1 year after diagnosis, which 1、3-year survival rates were all 0%. That was evidently lower than resectable group and nonresectable group. Conclusion Comprehensive therapy can effectively improve the security of operation and the resectable rate, reduce the postoperative recurrence of tumor, and improve the whole therapeutic effect of PLC. Key Words Primary liver cancer; Hepatectomy; Comprehensive therapy 原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，其早期症状隐匿，确诊时多为中晚期，且 80% 以上合并肝硬化或慢性肝病，手术切除并非适合所有肝癌患者，即使能切除，术后复发率也高，因而肝癌切除术后远期疗效尚未令人满意。以手术切除为主的综合治疗方法是目前肝癌治疗的根本原则。本研究回顾分析综合治疗肝癌患者 322 例的临床资料，探讨肝癌的综合治疗效果。现总结报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 2000 年 1 月至 2006 年 12 月间我院共收治原发性肝癌患者 322 例，其中男性 291 例，女性 31 例，男:女约 9.4:1，年龄 2272 岁，中位年龄 42 岁，AFP 阳性率 80.4%（259/322），HBsAg 阳性者79.2% （255/322），合并肝硬化者 78.3%（252/322），门静脉高压症者 2.2%（7/322），合并糖尿病者 17 例，高血压者 32 例，20 例患者因急性肿瘤破裂出血收治，远处转移者 2.2%（7/322）。 所有患者均行 B 超/超声造影 + CT 或/和 MRI 检查，其中 CT 或 MRI 示肿瘤直径 1.225 cm，其中小肝癌（5 cm）者 105 例（32.6%），大肝癌（> 5 cm）者 217 例（67.4%）。癌灶数目：单个结节 263 例，2 个结节 33 例，3 个结节以上 26 例。病理分型：肝细胞癌 308 例，胆管细胞癌 14 例。肿瘤局限于肝的一叶或未超过半肝，肝功能 Child-Pugh 分级为 A 级或 B 级经护肝治疗后达到 A 级，无远处转移及其它脏器的手术禁忌者行手术治疗。手术切除 209 例，其中小肝癌切除 87 例，切除率 82.8%（87/105），大肝癌切除 122 例（含 > 10 cm 的巨大肝癌 42 例），切除率 56.2%（122/217），总的切除率 64.9%（209/322），小肝癌占手术切除例数中的41.6%（87/209）。围手术期死亡率 0.93%（3/322），死亡原因中，1 例为术后肝功能衰竭，1 例住院期间合并上消化道大出血及 1 例肿瘤破裂出血行急诊手术，术后多器官功能衰竭。 1.2 治疗方法 共有 282 例接受了不同程度的治疗，另有 40 例于临床诊断后拒绝治疗而出院，其中小肝癌 3 例。 1.2.1 手术切除 手术切除 209 例，其中不规则性肝叶切除 119 例，肝左右两叶局部切除 5 例，肝右后叶切除 5 例，肝段切除 5 例，右半肝切除 9例，左半肝切除 22 例，肝左外叶切除 42 例，半肝以上切除 2 例。小肝癌者 87 例。术中常规进行手术野温蒸馏水浸泡，置肝动脉泵者 17 例，肝动脉+门静脉泵者 21 例。25 例大肝癌甚至巨大肝癌经综合治疗缩小后切除，综合治疗方法为肝动脉栓塞化疗（TACE）20 例，TACE+门静脉栓塞化疗 5 例。22 例患者于术后 618 个月后复发，行第 2 次不规则手术切除，3 例于 1221 个月后行第 3 次手术切除。 1.2.2 非切除手术治疗 因合并严重肝硬化，或肿瘤位于肝门区或肝内转移，或肝外有转移已无手术切除指征者 83 例。其中， 行手术探查者 42 例，术中行瘤体内无水乙醇注射 18 例，肝固有动脉结扎+肝动脉门静脉双插管化疗（DDS）9 例，微波硬化治疗+肝动脉结扎（HAL）者 5 例，射频治疗+肝动脉栓塞化疗 5 例，减瘤+肝动脉结扎或栓塞化疗者 4 例。 1.2.3 介入治疗 DSA 引导下经股动脉肝动脉栓塞化疗（TACE）89 例，其中 64 例为手术无法切除者（含 22 例患者经 TACE 治疗后肿瘤缩小，进行了二期手术切除），25 例术后复发者（其中 1 例经 TACE 后行二次手术切除）。选用药物为 5-FU 750 mg、丝裂霉素 46 mg 或顺铂 2040 mg 等。其中 57 例为一侧肝动脉选择性 TACE，22 例为超选择 TACE，双侧肝动脉分支栓塞者 10 例。 B 超引导下瘤体无水酒精注射（PEIT）32 例，其中 11 例进行了 2 次以上 PEIT 治疗，小肝癌 3 例。B 超引导下经皮穿刺射频消融治疗（PRFA）5 例，小肝癌 2 例。 1.2.4 化学治疗 一般情况下我们不建议患者进行全身化疗。术后化疗主要是针对术中经肝动脉和/或门静脉置泵者，共47例，术后经泵注射丝裂霉素 24 mg1 d+5-FU 500750 mg/d5 d，并经周围静脉注射亚叶酸钙 0.10.2 g/d5 d，共 26 个疗程。19 例因化疗泵阻塞而改行全身化疗。 1.2.5 生物免疫治疗及基因治疗 32 例患者接受了不同程度的生物治疗，包括肌肉注射 IL-2，15 105 IU/d10 d，IFN 1106 IU/d10 d，或胸腺肽1（日达仙）1.6 mg/34 d。70 例患者接受了基因治疗（今又生，P 53）。 1.2.6 中西医结合治疗 采用薏苡仁油（康莱特），香菇菌多糖素注射液等静脉滴注，或根据中医辨证予以中药汤剂，配合化疗同时进行，疗程和化疗一致。 1.3 随访 本组病例随访至 2007 年 5 月，共有 181 例获随访，其中接受治疗者 163 例，未接受治疗者 18 例，随访率 56.2%，失访率达 43.8%，其主要原因为本地人口流动性大。 1.4 统计学方法 率的比较采用 检验，P < 0.05 则认为差异有显著性，数据分析采用 SSPS 10.0 软件进行。 2 结 果 2.1 术后肿瘤复发率比较 随访 181 例中切除组 130 例，非切除组 33 例，18 例未接受任何治疗；切除组中小肝癌 60 例，大肝癌 70 例。切除组 1、3、5 年术后复发率为 32.3%（42/130）、71.5%（93/130）、81.5%（106/130）。其中，小肝癌的术后复发率为 15.0%（9/60）、23.3%（14/60）、33.3%（20/60），大肝癌的术后复发率为 38.6%（27/70）、62.8%（44/70）、85.7%（60/70）。小肝癌术后复发率显著低于大肝癌（ =8.965, 30.033, 37.452；P = 0.002,0.000,0.000）。 2.2 术后生存率比较 随访的手术后患者中存活 1 年和 3 年者为78.5% （102/130）和 56.1%（73/130）。非切除组中患者为 42.0%（14/33）和 6.1%（2/33）。手术切除组显著高于非手术切除组（ =16.677, 26.586；P = 0.000, 0.000）。未接受任何治疗者均于诊断后1年内死亡，生存时间为 47282 d（中位 196 d）。其 1 年和 3 年存活率均为 0%，均显著低于手术切除组和非手术切除组。 3 讨 论 3.1 以手术切除为主的综合治疗是治疗肝癌的基本原则 肝癌的手术切除率低，其远期疗效较其他恶性肿瘤差，但对可切除的肝癌，手术切除依然是肝癌治疗的第一原则。多年来的研究表明，肝癌切除后1、3、5 年生存率显著高于非手术治疗者。 肝癌外科概念的更新，以及外科手术经验和技巧的积累，是肝癌手术切除率提高的主要原因。对于手术切除的范围，近年来外科学者达成了较为一致的认识，即以不规则性肝叶切除和局部切除代替规则性肝切除，使肝癌切除术更为简单、有效，既可保证肿瘤根治性切除，又能最大限度地保留正常肝组织，对绝大多数伴有肝硬化的肝癌患者来说，既可提高切除率又可增加手术的安全性。而对于肝功能良好，估计切除后残肝代偿好的患者，尤其是小肝癌者，根治性切除还是值得提倡的，但术前要做好充分的准备，术后要进行有力的支持治疗。近年来，肝癌患者行手术切除的比例越来越高，手术死亡率及并发症的发生率亦越来越低。 3.2 辅助治疗手段能有效提高手术安全性和切除率 近年来，随着人们生活水平的提高，以及诊断技术的长足发展，肝癌的早期诊疗水平有了很大提高。术前 B 超、B 超造影显像技术，CT 及 MRI 的应用均有助于肝癌的早期检出；术中 B 超有助于肿瘤精确定位；微波刀，超声刀和氩气刀等新技术、新设备的应用也有助于手术切除的进行，减少术中出血以及对手术及围手术期处理技术的提高，降低术后并发症的发生。这些因素均间接地提高了手术的安全性，使手术切除的适应证有所拓展。 对以前被认为是“不可切除的肝癌 ”，术前应用 TACE，PRFA，PEIT 等治疗，有效减少肿瘤的体积，减轻对周围血管的压迫，有时可行二期手术切除。TACE 对无法根治性的肝癌如包膜缺乏或侵犯，血管癌栓，子灶有较好的治疗作用。本组资料中有23 例患者（含 1 例术后复发患者）经 TACE 后肿瘤缩小，顺利进行了二期手术。值得注意的是，对能切除的肝癌，术前进行 TACE 是不必要的，一方面会延误手术时机，另一方面可能因 TACE 增加局部粘连而增加手术难度及术后并发症。因此，单独强调二期切除的重要性是不可取的。 本组资料中，小肝癌切除率达 82.8%，大肝癌切除率 56.2%，总的切除率达 64.9%；肝癌切除术后 1 年和 3 年存活率显著高于非手术治疗组，亦显著高于非治疗组，与文献报道的结果是一致的。 3.3 肝癌切除术中辅助治疗有助于降低术后肿瘤复发 我国肝癌 80% 以上伴有肝硬化或慢性肝病，扩大范围的肝切除势必导致并发症发生率和死亡率的提高，也极大影响对后续综合治疗的耐受性。目前肝切除的趋势由规则性肝切除逐渐向不规则或局部根治性切除过渡，切除范围逐步缩小。根治性切除要求切至肿瘤边缘 35 cm，现在的观点认为，仅切除肿瘤边缘 0.51.0 cm 即可，这样势必导致残留癌组织的可能性增加。在手术切除肿瘤后，应用各种方法减少或消除肿瘤的残留，是减少术后肿瘤复发的重要手段。研究表明：术中应用无水酒精切缘注射有助于杀死肿瘤边缘残存的癌组织；创面无水酒精喷洒，高功率超声刀或氩气刀处理，均有助于杀灭创面残留的癌组织；温或热（4045）的无菌蒸馏水术野浸泡，肿瘤创面或腹腔内涂抹化疗药物，亦可以有效减少脱落肿瘤细胞的种植。切除肿瘤后，进行肝动脉结扎、栓塞化疗、留置化疗泵，是有效减少术后复发的方法。对减瘤后不可切除的肿瘤部分，进行无水酒精注射、RFA，微波硬化等，可有效减少肿瘤的残存，达到最大限度减瘤的目的。对术后综合治疗，应采用个体化的原则，如 HAL， HAE，TACE 与 PEI 的综合，可在前三者引起的肝癌缺氧性损害的基础上增加后者对肝癌细胞的破坏力；二是避免疗效的拮抗或副作用的叠加，两种以上对肝功能、免疫功能、造血功能均有较严重损伤的治疗在短时间内反复施行则必须高度警惕毒副作用对脏器功能恢复的影响。 3.4 综合治疗有助于提高肝癌的整体治疗效果 现今综合治疗的概念得到了较大扩展，具有两个方面的策略，即外科或非外科的综合治疗。对非手术切除的肝癌患者，合理的综合治疗，可延长患者带瘤生存的时间。本组资料中，我们应用了多种治疗方法，包括全身化疗，DDS，PEIT，PRFA，TACE，免疫治疗，中西医结合治疗及基因治疗等，取得了较好的效果，手术切除后肿瘤复发率显著低于未治疗者，综合治疗后 1 年