右丙亚胺在女性乳腺癌术后辅助化疗中对心脏的保护作用.doc

右丙亚胺在女性乳腺癌术后辅助化疗中对心脏的保护作用 作者：徐晓华 续哲丽 徐前 王颜荣 张志军 吴美玲【摘要】 目的 观察右丙亚胺（Dexrazoxane,DEX）对早中期女性乳腺癌患者术后表阿霉素（EPI）辅助化疗时的心脏保护作用。方法 随机将来我院治疗的早中期女性乳腺癌患者分为观察组和对照组，两组患者均采用EPI为主的术后辅助化疗方案，观察组在EPI为主的化疗方案基础上加用DEX（DEXEPI101），在第1次应用EPI时即给予DEX。采用心肌钙蛋白T（cTnt)和左心室射血分数（LVEF）监测治疗前、治疗第1和第3个周期、治疗完成时、完成后半年、1年和2年的心脏功能状态，同时观察治疗的非心脏毒性。结果 两组患者在年龄、体重、ECOG评分和分期方面没有统计学差异（P0.05）。EPI治疗第1个周期开始cTnt明显上升，到治疗结束时达到最高，直到治疗后2年仍然维持在较高水平；加用DEX组在治疗期间及治疗后cTnt水平都较低；而LVEF在两组的各个治疗阶段水平都没有统计学差异（P0.05）；两组的非心脏副反应没有差异。结论 EPI从第1次应用时对心脏就产生了明显的毒性，加用DEX可以降低这种心脏毒性。 【关键词】 乳腺癌；辅助化疗；表阿霉素；右丙亚胺；心肌钙蛋白T；左心室射血分数 大量证据表明右丙亚胺(DEX)对女性晚期乳腺癌患者具有明显的心脏保护作用1。回顾性分析表明，即使阿霉素（ADM）累积剂量达到300 mg/m2以后再应用DEX,仍具有很好的心脏保护效果。但很多医生都没有意识到蒽环类药物对心脏毒性是从第1次蒽环类给药时就会发生，且随着存活时间的延长毒性不断加剧。早中期乳腺癌患者经过手术治疗及术后放化疗等辅助治疗后生存期明显延长，10年存活率可以达到80以上1，5，因此有必要重视这类人群的心脏毒性。笔者认为对早中期乳腺癌术后第1次应用蒽环类药物时就该应用DEX来预防心脏毒性。以往国内外研究入组者均为女性晚期乳腺癌，本次研究对象为女性早中期乳腺癌患者术后辅助化疗阶段，观察DEX对此类人群早期心脏毒性反应的预防作用。1 资料与方法1.1 病例选择 吉林大学第一医院和我院乳腺外科、肿瘤内科2004年11月2007年6月入组共43例女性乳腺癌患者,所有患者随机化分配,以表阿霉素(EPI)为基础加DEX 25例，不含DEX 18例。均为18岁以上的女性乳腺癌患者,按照TNM分期处于期、a和b期,有下列情况之一者需排除：既往有心肌梗死、心绞痛、充血性心力衰竭（CHF）、心脏瓣膜病；以前接受过蒽环类治疗。本研究得到伦理委员会等相关机构的认可，所有患者均获得知情同意书。1.2 研究设计 所有患者均接受EPI为主的术后辅助化疗方案，对于加用紫杉醇多西紫杉醇，或加用曲妥单抗等具有心脏毒性的药物以及加用放射治疗的均不在此研究范围内。接受EPI化疗患者随机分入对照组（不加用DEX）和观察组（加用DEX）。观察组在术后第1次应用EPI辅助化疗时开始应用DEX，除了对EPI不耐受及发生严重副反应而终止辅助化疗的，所有患者均常规给予6个周期的辅助化疗。对于骨髓移植患者可以相应给予集落刺激因子治疗。本组患者2年内检查中无1例脱落，均接受了外周血和心脏超声的检测。1.3 治疗方法 给予EPI（80110 mg/m2） 30 min之前给予DEX（商品名奥诺先）静滴（30 min内滴完），DEXEPI101。用药期间定期检查血象，中性粒细胞1.5109/L、血小板100109/L。低于上述值则延迟治疗，直到血常规恢复。如中性粒细胞和血小板分别低于1109/L和75109/L，治疗暂停。患者出现CHF、心脏事件及其他心脏毒性终止治疗。DEX由江苏奥赛康公司提供，规格250 mg/瓶，配有1瓶25 ml 0.167 mmol/L乳酸钠专有溶剂,按照制造商说明书应用。1.4 监护 治疗之前，根据美国东部临床肿瘤协作组(ECOG)标准，所有入组患者均经心脏评估、肿瘤评估、身体检查、用药史以及体能评估(PS)，并进行常规的血液学、血清生化检查。血液学、血清生化、体能状态、不良事件按照通用毒性标准(CTC)2.0版进行评估,于每个周期治疗前及第1次随访时（治疗完成后3045 d）进行。心脏评估由身体检查、心肌肌钙蛋白T(cTnt)检测和超声心动图（均经过重复测量确证）、血压测量、心电图（ECG）和胸X线检查等几部分组成。1.5 心脏事件的评估1.5.1 cTnt检测 在标准化时间诊断时（EPI给药前），EPI治疗后1个周期、3个周期、治疗完成、治疗完成后半年、1年和2年收集血清样本以测定cTnt。收集的血清速冻后存于-70以待分析。用STAT免疫检定法测定，敏感度达0.002 ng/ml2。溶血样本弃去不用，测量cTnt水平的人员对病人的给药情况并不知情。1.5.2 超声心动图 每次测定cTnt时需要检查超声心动图，根据超声心动图计算左室射血分数(LVEF)，心脏事件定义为：LVEF减少10%或降低到45%；或出现临床心功能不全（纽约心脏联合会心脏状况评价标准分级）3。对每一患者在整个研究过程中均使用相同的检测方法，每个研究场合均由同一操作者完成。1.6 数据分析 采用SPSS14.0统计学软件进行统计,两组间计数变量采取秩和检验，LVEF和cTnt应用重复监测变量的方差分析，组间的计量资料采用方差分析及t或t检验。2 结果2.1 患者基本状态 由表1可以看出，人口统计学因素和患者疾病状态两组具有可比性。所有患者的中位年龄是5052岁（范围3168岁），ECOG的PS评分大部分是01分。完成6个周期治疗的患者，其中观察组23例（92%），对照组14例（78%）。观察组与对照组相比，较少患者出现中途因心脏不良反应而退出治疗。同时观察组EPI平均累积剂量为(60089) mg/m2,对照组EPI平均累积剂量为(58277) mg/m2,两组差异无统计学意义（P0.05）。表1 病人的基本特征（略）图1 不同阶段cTnt水平（略）2.2 心脏功能状态评估 应用cTnt和LVEF为检测指标进行心脏毒性状态的评估。采用笔者推荐的方法正常人外周血中检测不到cTnt，而应用蒽环类治疗的患者在治疗后第1个周期cTnt水平即开始升高，到治疗结束时达到最高水平，随后水平开始下降，但即使到结束后2年再检测cTnt仍处于较高水平。而应用DEX的观察组虽然cTnt较正常人群有所提高，但远低于对照组，在治疗期间以及治疗后的2年内基本维持在低水平状态。两组相比，差异具有统计学意义（P0.05）(见图1)。治疗前后LVEF基本没有变化。对照组和观察组的LVEF差异没有统计学意义（P0.05）(见图2)。图2 不同阶段LVEF的变化（略）2.3 副反应事件的比较 两组患者在非心脏毒性的比较上可以看出（表2），在总的毒性和34级毒性上没有统计学差异（非参数秩和检验，P0.05），说明应用DEX合并EPI治疗不增加EPI的非心脏毒性反应。表2 副反应事件（略）3 讨论 DEX是美国FDA批准的惟一蒽环类药物的心脏保护剂，已进入美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南。DEX保护心脏是通过螯合离子，阻止蒽环类离子螯合物的形成，预防自由基产生而导致的心肌组织氧化损伤。不像其他器官，心脏自由基的清除水平较低，极容易受到自由基的损害4。几个随机对照试验证明在应用每种剂量的蒽环类药物时给予心脏保护剂DEX会使心脏毒性事件发生率显著减少1，DEX的心脏保护作用不是肿瘤特异的，可表现在各类肿瘤上5，包括接受蒽环类化疗的小儿患者。 在各种癌症随机对照研究中清楚的表明DEX可以降低蒽环类药物相关的心脏毒性1。最近关于DEX在ADM或EPI首次给药之前就给药的几个大的随机对照试验的Meta分析表明总CHF率降低达到76%6。长期随访蒽环类治疗的患者发现发生CHF者生活质量与普通患者或者其他慢性疾病患者相比大大降低，例如慢性肺炎、关节炎发生率高7。此外，心衰患者生活质量的下降；与较温和的心衰比较，严重心衰大大限制了社交活动和智力的健康7。 cTnt是心肌损伤敏感及特异性的标志，可精确反映急性心脏损伤8，特别是与蒽环类有关的心肌损伤。且蒽环类药物治疗期间cTnt水平与其累积剂量及超声心动图所表现的左室结构异常呈显著性相关，无损伤时，肌钙蛋白水平通常无法检测到。对不稳定心绞痛和心肌梗死但无ST段上升的患者,其cTnt水平在0.010.05 ng/ml的患者比那些水平低于0.01 ng/ml的患者16月内死亡及发生心肌梗死的危险性更高9。Herman等10曾证明ADM诱导的cTnt上升与心肌损伤的组织学病变有关并有一定的临床意义。第1次ADM给药后所鉴定的心脏损伤与其后治疗结束时超声心动图的异常有关，笔者用cTnt而不是超声心动测量作为衡量心脏损伤的一个指标（因为超声心动图在鉴定患儿因ADM给药所造成的亚临床性左室结构与功能异常方面的敏感性与特异性较差），研究发现EPI为主的化疗方案在治疗后的各个阶段LVEF都没有变化，而cTnt则发生了明显的变化。最主要的变化是从治疗的第1个周期就开始显著上升，到治疗结束时达到最高峰，此后随着监测时间的推移略有下降，到2年末仍然保持较高水平；而应用DEX虽然也有上升，但是治疗期间以及治疗后2年内都维持在较低水平。这与上述研究的结果相一致。而LVEF在上述各个时间点两组间没有统计学差异，说明LVEF在监测EPI引起的心脏毒性上敏感性较差，分析其原因可能是因为心脏的代偿能力强引起的。 研究显示DEX一般不产生新的毒性或增加蒽环类药物的毒性程度，但会轻微增加贫血和中性粒细胞减少的发生率8。本研究发现DEX对蒽环类药物引起的贫血、中性粒细胞减少和血小板减少并无影响。综上，DEX可以在不影响蒽环类药物抗肿瘤疗效的前提下安全应用。【参考文献】 1 Swain SM，Vici P.The current and future role of dexrazoxane as a cardioprotectant in anthracycline treatment：expert panel reviewJ.J Cancer Res Clin Oncol，2004;130：17.2 Hasinoff BB.The interaction of the cardioprotective agent ICRF187（+)1,2bis(3,5dioxopiperazinyl1yl)propane)；its hydrolysis product (ICRF198)；and other chelating agents with the Fe(iii) and Cu(ii) complexes of adriamycinJ.Agents Actions，1989;26：37885.3 Criteria Committee of New 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