婴幼儿先天性心脏病手术围术期应激反应与脏器保护.doc

婴幼儿先天性心脏病手术围术期应激反应与脏器保护随着我国心脏外科技术的发展，小儿先天性心脏病手术明显增多。婴幼儿由于年龄小，体重轻，加之常合并有不同程度的营养不良，存在着自身器官发育的不成熟，各种代偿功能低下，受手术应激及体外循环的影响，围术期儿茶酚胺的增高及高血糖和高乳酸血症对心、肺、凝血等均产生较大影响, 可导致心、肺组织再灌注损伤, 而发生器官功能损害甚至衰竭。因此,本文从麻醉深度、麻醉性镇痛药、体外循环、液体管理、围术期用氧浓度等与应激反应及器官保护的关系作一综述。 一 先天性心脏病患儿的术前状况 新生儿中枢神经系统在各器官中发育最迟，而且很多严重的先心病患儿术前已经有脑组织的损害。Mahle 等对先心病患儿术前头部MRI研究资料显示，25%的先心病患儿已经存在脑皮质及基底节病变。在一些左心发育不全、主动脉弓离断及主肺动脉瘘的患儿，由于脑部的低灌注及脑氧饱和度的降低，术前均有神经系统的损害，因此更易受到围术期应激反应后导致的进一步打击。呼吸系统方面，由于呼吸中枢发育不成熟，加之体外循环（CPB）与应激反应均可影响肺表面物质的活性,特别是新生儿和婴幼儿，CPB后易出现气体交换异常、呼吸阻力改变,包括肺泡-动脉氧分压差(P(A-)O2)增大、肺内分流增加、肺顺应性下降而肺血管阻力升高等。对儿童和新生儿进行肺功能测定,可见功能余气量、吸气容量减少、气道流速减慢。新生儿血液中胎儿血红蛋白对氧的亲和力高于成人血红蛋白， 氧不易释出，组织可利用氧不足，易发生高乳酸血症。同时产生凝血酶原和凝血因子II、VII、X的肝酶系统不成熟，易有凝血机制障碍。 此外，新生儿心肌细胞缺乏横管系统，肌浆网发育不成熟，细胞内钙贮存少，而且肌纤维与钙贮释放部位之间有较大间隙，因而心肌收缩性能差，心搏量增加的能力受限，心排血量依赖于心率和回心血量。由于心肌顺应性差，加之两心室室壁厚度相等，两心室之间相互影响大，因而单个心室衰竭可迅速发展为双心室衰竭。先心病术前的应激状态如缺氧、缺血、压力超负荷和容量超负荷，都会影响术中的心肌保护效果。缺氧可发生于各种先心病，如肺动脉闭锁、大动脉转位、法乐氏四联症。缺氧的程度取决于肺血流的多少和动静脉血的混合程度。随着缺氧增加，ATP水平下降，产生酸中毒，导致心收缩力下降和心功能恶化。无氧代谢的增加，减少了糖原的水平，使心肌对缺氧的耐受力更差。慢性缺氧者的心肌葡萄糖水平、游离脂肪酸的产生和氧耗虽同于非紫绀患者，但糖原和甘油三酯水平较低，影响对缺氧的耐受力。异常的冠状动脉连接和体肺侧支的存在降低了循环的舒张压，减少了冠脉血流。左冠状动脉起于肺动脉者，主要依赖右冠状动脉侧支维持左冠脉供血区的供血，会影响心肌供血。新生儿期因肺血管阻力的降低、肺血流的增加，更难以维持冠脉灌注。心脏压力负荷的增加见于先心病中心室血流出梗阻者，如主动脉缩窄、肺动脉缩窄、法乐氏四联症，未成熟心肌因心肌收缩力增加有限，难以克服这种梗阻引起的后负荷的增加，加上肌节和肌纤维的缺乏，只能通过心肌细胞的肥大来代偿，有些先心病患者在胎内已有心肌肥厚。已证实其ATP有更多的消耗和氧利用的不足，增加了心肌对缺血的敏感性。 因此，在婴幼儿心脏手术围术期，各系统的特点使其更易受到各种因素导致的应激反应的影响。 二麻醉深度对患儿应激反应的影响 对于小儿麻醉深度的监测一直是多数学者的关注热点，虽然一些学者的研究结果显示，脑电双频指数（BIS）用于小儿麻醉深度的评判时，随着药物浓度的增加，BIS值也相应地降低并呈一定的量效关系，但目前尚无统一标准。对于BIS在婴幼儿心脏手术中的应用，Laussen等的研究发现，在CPB复温阶段，BIS 值呈上升趋势，而在低温脑部低灌注状态下，BIS值随之下降。Kussman等研究19例婴幼儿心脏手术中麻醉深度与芬太尼剂量及应激反应的关系，他们将患儿分为3组，分别为大剂量芬太尼分次给予，大剂量芬太尼持续输注和芬太尼-咪达唑仑输注组，于麻醉诱导后、开胸15 min后、CPB降温后15 min及缝皮时，记录脑电双频指数(BIS)、血压、心率、血浆肾上腺素、去甲肾上腺素、可的松、ACTH、血糖及血乳酸值，同时测定各时间点芬太尼的浓度。结果证实，各组平均BIS值分别为45.3 (12.3), 40.4 (14.5), 24.4 (12.4) 和 47.9 (13.9),各组仅于麻醉诱导后15 min ，BIS分值与血压具有相关性（平均 r = 0.56），BIS与心率、激素水平、血浆芬太尼的浓度、血糖及血乳酸值均无关系。因此他们认为，在婴幼儿心脏手术中，血流动力学参数、代谢产物、激素水平及芬太尼浓度与麻醉深度无相关性，BIS在婴幼儿麻醉中的应用价值有待进一步研究。BIS 在CPB前后的变化幅度较大，并且与芬太尼的浓度和温度均无相关关系。 三麻醉性镇痛药与患儿应激反应 有学者对40例4岁以下患儿不同剂量芬太尼对婴幼儿心脏手术体外循环前应激反应进行了对比观察，麻醉诱导采用异氟醚吸入，芬太尼总量分别为10、25、50、100、150ug•kg-1，所有患儿术中不输糖。于麻醉诱导时、手术前、开胸后5min、转机前后采血测定血糖、可的松、去甲肾上腺素的浓度，结果显示，10ug组血糖、可的松和去甲肾上腺素在CPB前后均升高，而且血压和心率均增加，而其它剂量组升高程度无显著性差异，研究还证实，25-50 ug•kg-1为此类手术的最佳剂量，而100-150 ug•kg-1有引起血流动力学不温度的趋势。Montgomery VL等人发现,房间隔缺损、室间隔缺损患儿体外循环前CTnI正常，而体外循环后4h明显升高，而且CTnI的升高与麻醉中应用芬太尼的剂量相关。 对于芬太尼在婴幼儿心脏手术中与炎症因子的关系，Wang等将33例施行心脏手术的先心病患儿随机分为C组(5 ug•kg-1•h -1),F1组（20 ug•kg-1•h -1），F2组（50 ug kg-1h -1），术中间断吸入异氟醚,使MAC达到0.6,结果C组血流动力学不稳定,血糖在主动脉开放后及关胸后均较术前明显升高,同时显著高于F1和F2组;血气值三组间无显著性差异。三组在转机后TNF-均有不同程度的增高,但C组增高的程度更显著,而且F1和F2组在关胸后有下降的趋势,三组患儿在CPB后肺顺应性均下降,但F1和F2组肺顺应性逐渐升高,F2组与C组比较具有显著性差异病理学方面的检查证实,C组可见肺泡实变,而且支气管腔和肺泡腔均有大量PMN细胞和炎性渗出,而F2组仅有少量的炎性细胞浸润肺泡结构清晰。 对于雷米芬太尼不同输注速率在婴幼儿心脏手术体外循环前应激反应的影响，Weale等对49例5岁以下患儿心脏手术进行研究，雷米芬太尼的速度分别为0.25, 1.0, 2.5, or 5.0 mg•kg-1•min-1，诱导采用七氟醚加潘库溴胺0.1 mg• kg-1，于麻醉诱导时、手术前、开胸后5min、转机前即刻采血，测定血糖、可的松、和神经肽Y（与去甲肾上腺素共同存在于交感神经末梢，因半衰期较长便于测定，它可导致血管收缩，为交感神经兴奋的标志）,记录心率和血压。所有患儿术中均不给予糖。结果开胸后5min血糖在1组显著升高，其它组无明显升高，而且随着雷米分太尼剂量的增加，术中血浆可的松的浓度降低(P<0.001)，神经肽的浓度变化与雷米芬太尼的剂量无相关性；而且1组与其它组比较心率显著增加(P=0.0006)，在五例复杂先心病新生儿，雷米芬太尼可导致严重的心动过缓。因此，雷米芬太尼持续输注大于1.0 mg•kg-1•min-1可显著抑制婴幼儿心脏手术体外循环前应激反应。 对舒芬太尼在婴幼儿心脏手术中的应用与应激激素之间关系的研究发现，舒芬太尼的首量5-15 ug•kg-1，术中量为37 ug•kg-1,可抑制患儿CPB前后应激反应,表现为降低肾上腺皮质激素和-内啡肽的水平,可抑制CPB前儿茶酚胺的水平,但对由CPB和深低温导致的肾上腺髓质和交感神经反应不能完全抑制。 对于麻醉中应用的镇静药物，Malagon1等对比咪唑安定、异丙酚和七氟烷在90例婴幼儿心脏手术中的应用对术后24h及转出ICU时cTnT的影响，术前药采用阿托品0.02 mg•kg_1和 咪唑安定0.5 mg•kg_1于麻醉前口服，诱导均采用七氟醚加舒芬太尼1 mg•kg_1和潘库溴胺0.2 mg kg_1,维持麻醉分别为咪唑安定组术中持续输注速度为(0.2 mg•kg_1•h_1; 异丙酚组为68 mg•kg_1•h_1; 七氟醚组为整个术中七氟醚的呼末浓度为 23%,同时所有患儿术中持续用 舒芬太尼2 ug•kg_1•h_1。于回ICU即刻、8h、15h和24h分别采取血样0.5 ml用于cTnT测定，同时测定动脉血气，乳酸、液体入量和正性肌力药物的应用， PaO2/FIO2比和机械通气的时间，cTnT在三组病人中均增高，而且三组间无统计学差异。三组间定动脉血气，乳酸、液体入量和正性肌力药物的应用， PaO2/FIO2比和机械通气的时间也无差异。四 体外循环与患儿应激反应 体外循环（cardiopulmonary bypass,CPB）可导致体内应激反应，诸多的研究结果证实，由体外循环导致的应激激素及炎症因子的增高，可加重高血糖和高乳酸血症，进而加重重要脏器的损害。Zsolt 等对比研究了100例3岁以下患儿心脏手术CPB期间采用不同的酸碱平衡管理模式-稳态(n=51)与pH-稳态(n=50)的心肌保护效应，于CPB前、CPB后30 min、术后4h、术后24h测定应激激素（可的松）与心肌肌钙蛋白-T的水平，同时记录血流动力学的变化、正性肌力药物的应用及术后的恢复情况。结果显示，两组中共有31例新生儿肌钙蛋白的基础水平较其他月龄组患儿高 (分别为0.180.22 和 0.040.05 µg/L, P=0.02). 同时合并肺动脉高压的患儿较肺动脉压正常者肌钙蛋白水平高 (为0.130.21 和0.040.05 µg/L, P=0.04). 而且合并紫柑的患儿也显示了较高的肌钙蛋白水平 (3.763.11 versus 1.671.33 µg/L, P=0.04).所有患儿可的松与肌钙蛋白峰值与CPB时间和主动脉的钳夹时间相关，术后24 h肌钙蛋白水平仍然高的患儿仍需要正性肌力药支持。但在以pH-稳态管理组，可的松与肌钙蛋白的峰值均较-稳态组为低，术后机械通气时间和ICU停留时间均较-稳态组短(分别P=0.005 和P=0.006)。因此他们认为肌钙蛋白水平是婴幼儿心脏手术心肌再灌注损伤的重要标志， pH-稳态可以提供更好的心肌保护 。 此外，体外循环中超滤不仅能有效地去除体外循环后体内多余的水分，浓缩血液细胞，恢复体液平衡，而且能清除部分炎性介质，滤除一些由于体外循环引起的毒性物质，改善了患者由于CPB造成的水代谢紊乱，有利于术中及术后病人血流动力学的好转，从而减轻水肿和多器官功能衰竭。通过对超滤液进行毛细血管电泳分析，超滤液中存在大量的炎性介质，如各种细胞因子、肿瘤坏死因子、心肌坏死因子等。Kameyama等对婴幼儿心脏手术实施MUF后的临床效果进行了评估，发现MUF能明显地缩短患者插管时间，并且其术后呼吸指数较好，经分析表明MUF在患者年龄3岁或体重 10kg效果更为突出。Davies等通过心内超声监测21例术前及术后各项指标，结果表明使用了超滤的病人，在CPB后左室的收缩功能增强，降低心室充盈压，心肌收缩力增加，心脏的顺应性改善，术后血管活性药的使用也低于对照组。Huang等对30例先天性心脏手术研究发现联合应用ZBUF及MUF能有效地浓缩血液，减少一些炎性介质的增加，缓解肺水肿及炎性损伤，减轻肺功能损害，对CPB术中肺功能有保护作用。在一项对照研究中，采用零平衡超滤术后24h可明显减低IL-1、IL-6、IL-8 和髓过氧化物酶浓度，术后失血量减少，拨管时间缩短，术后肺泡动脉氧分压差减小。并且Wang等学者的研究也证实，虽然测定出超滤液中包含有TNF-等在内的炎性因子的存在，但他们认为只有采用零平衡超滤才能有效地滤出炎性介质。我国上海新华医院通过对比不同超滤方法在婴幼儿CPB中的应用，结果显示无论哪种形式的超滤都能滤出炎性介质，但只有零平衡超滤降低炎性介质的血浆浓度，而其他超滤只能使血液浓缩。 脑部缺血是先天性心脏缺损修补术后神经损伤的主要机制，脑缺血可发生在术前、术中及术后，尤其是在CPB期间。Skaryak等在深低温停循环的CPB小猪实验中，发现MUF改善脑氧代谢率和氧的输送，认为其原因不在于Hct的增加，而在于MUF减轻脑水肿、祛除毒素物质或减轻了白细胞毒素的进一步释放。 五围术期氧浓度的调控 先心病患儿术前因各种原因常处于缺氧状态，但围术期给氧要视情况而定 ，盲目给予高浓度氧反而会给患儿造成更严重的器官损伤，尤其对于紫绀型先心病患儿。有学者在对20例紫绀型先心病逐级增氧的安全性进行评价，对照组体外循环采用100氧气预充和转流，实验组体外循环采用正常氧浓度(21)预充转流510min逐渐提高至3060氧气进行体外循环全程灌注.分别测定血液中心肌肌钙蛋白(TnI)、脑S100蛋白(S100)、丙二醛、脑组织氧合血红蛋白和氧化细胞色素（CytOx）变化,并测定颈内静脉乳酸含量,同时观察临床指标.结果体外循环前,两组TnI、S100和MDA含量均在正常水平,体外循环开始后三者均上升，血清TnI含量在体外循环开始1、5 min时逐级增氧组升高水平低于高分压氧组,血清S100含量在体外循环开始1、5和10 min时,逐级增氧组均低于高分压氧组,血清MDA含量逐级增氧组均低于高分压氧组,血清乳酸含量两组无差异。他研究结果显示逐级增氧体外循环可以减轻常规高分压氧体外循环再氧合损伤的程度。 在缺氧未成熟心脏动物模型研究表明，损伤出现在再氧合时期，由于心脏存在缺氧，减少了抗氧化剂保存能力，对高氧再氧合损伤更为敏感，引入分子氧导致进一步减少抗氧化剂保存能力，增加脂质过氧化和CPK，减弱心肌收缩力，如果采用常氧，再氧合损伤会减轻，心缩力会加强。Bulutu等观察28例新生儿先天性心脏病手术，其中7例非紫绀性心脏病，体外循环机预充液用100氧合，紫绀者（血氧饱和度低于85）分为三组，高氧合组7例，机器预充液也用100氧合，低氧合组6例，用21氧使预充液，白细胞过滤组在预充液及体外循环动脉端用Pall RC400白细胞滤过器。以上病人在体外循环前，体外循环后10min及20min，阻断升主动脉前取右房组织测定MDA含量。结果非紫绀病儿MDA增加40，高氧合组MDA上升407，低氧合组MDA上升227，白细胞过滤组MDA仅上升19。说明在紫绀先心病儿，不用白细胞滤器者，体外循环中给氧愈多，右房心肌MDA上升愈明显，心肌受损伤愈重。体外循环中减少氧浓度或应用白细胞滤除都可减轻心肌损伤。以上研究提示,紫绀病儿，体外循环时应采用与他在体外循环前近似的低氧合水平，通过采用低氧预充和体外循环中控制氧合以减轻再氧合损伤。 六血糖的维护及术中是否应用含糖液体 当机体遭受创伤后,机体会随之而来发生一系列复杂的微循环、神经内分泌、应激反应等病理生理改变,继而出现高能量消耗、高分解代谢等代谢紊乱,创伤应激后血糖常会高于正常值范围,称为“应激性高血糖”。创伤应激后儿茶酚胺物质的释放是创伤应激后早期血糖升高的主要因素。近几年，许多学者发现血糖升高与心肌损伤后的死亡率、疾病的危重程度、器官功能衰竭的程度呈正相关，血糖越高，患者预后越差。对小儿心脏手术临床研究中发现体外循环期间心肌再灌注后血糖明显升高，这一变化可延续到体外循环后。对于术中急性重度高血糖导致心肌细胞损伤的机理目前仍不十分清楚，有学者认为与增加心脏组织间质纤维化、增加心肌细胞调亡、破坏K-ATP泵通道、干扰缺血预处理的心脏自我保护效应等有关。另外，高血糖加重血小板依赖的血栓形成，增加循环微粒与白细胞附着，使毛细血管堵塞，削弱内皮依赖的血管扩张及减少通过一氧化氮增加侧枝血流的效果，上述变化均损害心脏微循环的功能，使心肌进一步受到损害。 最近我院在对46例先心病患儿的研究结果发现，患儿术中血糖值依手术进程明显增加，在体外循环后10min达到高峰，并且持续到术后24h。，体外循环后10min血糖值与肌钙蛋白的增加有明显正相关性，说明心肌再灌注后血糖的变化与心肌损伤程度密切相关。研究还发现，患儿术中血糖大于180 mg/dL者，心肌超微结结构的结果显示了更为严重的心肌细胞损伤。 目前的研究结果认为，除新生儿期之外，尚无证据需要使用含糖溶液，因为高血糖可能带来有害作用，采用无糖平衡盐溶液作为液体维持量和补充第三间隙的丢失量。新生儿采用含糖溶液（5 ml /kg/hr），但需定期测定血糖浓度。 对于血糖与神经功能的关系，来自波士顿儿童医院Sarah等的研究显示，婴儿心脏手术中血糖升高与近远期（1、4、8年）不良的神经学预后无关，而且较高血糖的病人，围术期某些脑电活动的恢复更快。他们对171名大动脉转位儿童的一项前瞻性研究发现，CPB后血糖较低者，出现癫痫样脑电活动的危险性更大，对于7天以下的新生儿更明显，但与远期发育、神经病学、或脑组织结构异常均无关系。对未成熟动物的研究显示，增加葡萄糖的浓度可减轻由CPB或缺血引起的神经系统损伤，应用MRI技术对细胞内酸碱度、高能磷酸盐的含量进行测定，结果也显示高血糖对神经系统恢复无不良影响。细胞培养中用葡萄糖270mg/dl的培养液浸泡，新生鼠的神经胶质细胞更能耐受缺血。 七 降低患儿围术期应激反应的策略 Schroeder等研究发现，类固醇激素的应用可改氧供，同时降低CPB后炎症介质的释放，从而改善心肺功能。他们比较了29例5岁以下患儿，14例患儿CPB前4h和CPB中均应用甲基强的松龙30 mg/kg，另15例仅CPB中应用甲基强的松龙30 mg/kg，取右心房组织测定心肌组织中IL-6, MCP-1, 和ICAM-1 mRNA 的表达， 同时测定血浆中IL-6HE IL-10的含量。记录拔除气管导管时间、ICU停留时间、 液体平衡、动静脉氧分压差值（A-Vo2）、正性肌力药物的应用。与CPB中单独应用组对比，术前与术中联合应用甲基强的松龙可降低心肌组织炎症介质的表达，同时血浆中IL-6的水平明显降低，而抗炎症介质IL-10水平提高，术后24h A-Vo2 较低，各种临床征象改善明显。 最近的研究证实，用抑肽酶不仅可保护血液，还可以改善CPB后血流动力学的稳定性，其原因与降低炎症因子的释放有关。低剂量的抑肽酶能够减弱CPB介导的全身TNF-释放，也能削弱对中性粒细胞整合素CD11b的上调，但是抑肽酶在CPB炎性反应上的作用呈剂量依赖性的。大剂量的抑肽酶不仅能够保护血小板的功能，而且能够抑制补体激活、中性粒细胞弹性蛋白酶释放、以及激肽释放酶等产物的释放。因此临床上应该重视CPB期间抑肽酶的应用。 CPB期间氧自由基释放对于炎性反应具有肯定的意义，所以抗氧化剂治疗有其特有的价值。用含血