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肝移植在乙型肝炎相关终末期肝病中的应用 作者：周克俭任鹏王福贻张峰刚刘光生李洪林 【关键词】 终末期肝病肝炎，乙型肝移植 肝移植是目前治疗终末期肝病的唯一有效办法。乙型肝炎相关终末期肝病是我国肝移植最重要的适应证。我院于2005年11月21日和2006年2月16日分别对1例乙型肝炎后晚期肝硬化患者和1例肝细胞癌患者实行了同种异体背驮式肝移植，总结报道如下。 1资料与方法 1.1一般资料病例1：患者男，52岁，因反复腹胀，乏力，纳差10年余，伴皮肤巩膜黄染3个月入院。10年前发现乙型肝炎标志物阳性，HBsAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+），转氨酶升高并发现腹水，诊断为乙型肝炎后肝硬化。给予保肝、利尿和营养支持等治疗。近3年病情加重，每年住院34次，持续腹胀，长年口服利尿药。3个月前出现尿黄、巩膜黄染，利尿剂加量后，腹胀不能缓解。体格检查：重度营养不良，皮肤巩膜黄染，肝掌，蜘蛛痣，蛙状腹，腹壁静脉迂曲，左肋缘下5 cm可触及脾。实验室检查：血清总胆红素（TBIL）38.4 mol/L，血清直接胆红素（DBIL）14.7 mol/L，血清总蛋白（TP）58.7 g/L，血清白蛋白（Ab）28.3 g/L，ALT 53.3 U/L， BUN 9.6 mol/L，HBsAg（+），HBeAb（+），HBV-DNA定量 5.04105，活化部分凝血激酶时间（APTT）40.15 s，凝血酶时间（TT）15.3 s。胸部X线示右侧胸膜肥厚粘连、钙化。腹部B超示肝脏形态失常，体积缩小，前后径6.67 cm，左右径14.0 cm，上下径8.7 cm，肝内光点增粗，回声增强；脾大，肋间厚5.92 cm；腹腔内探及大量腹水。诊断：乙型肝炎后肝硬化，门静脉高压症，肝功能不全。 病例2：患者男，57岁，因乙型肝炎标志物阳性19年余，B超发现肝脏实质性肿块半月入院。体格检查：皮肤巩膜无黄染，体表淋巴结未触及。肝脾肋缘下未触及，腹水征（-）。实验室检查：TBIL 16.04 mol/L，DBIL 5.5 mol/L，Cr 81.6 mol/L，HBsAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+），HBV- DNA定量1103，癌胚抗原（CEA）>3.46 ng/mL，凝血酶原时间（PT）11.6 s，APTT 27.8 s，TT 16.0 s。胸部X线示右侧胸膜肥厚粘连、钙化。B超示肝脏形态失常，体积缩小，肝内回声增强，不均质；于肝内探及多个偏低回声结节；肝左叶较大者1.79 cm 1.24 cm，肝右叶内显示一约5.76 cm3.53 cm低回声团块，边界清，形态不规则；脾大，肋间厚4.92 cm；未见腹腔内腹水。诊断：原发性肝癌，乙型肝炎后肝硬化。病理学检查确诊为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。 1.2手术方式及术后处理选用乙型肝炎标志物检测阴性的同种异体尸体肝脏，常规手术切取供肝，UW液保存，胆道常规冲洗，供肝保存时间715 h。采用同种异体背驮式植入供肝，依次对端吻合供肝肝后下腔静脉与受者肝后下腔静脉、供肝门静脉与受者门静脉、供肝动脉与受者肝动脉和供肝胆管与受者胆管，不放T管支撑引流。 术后常规应用头孢类抗生素57 d，同时应用抗真菌药物。若继发感染则按细菌培养结果换用敏感抗生素。免疫抑制剂应用环孢霉素（CSA）、骁悉，和激素三联用药。术前、术后常规应用拉米呋啶，术中及术后加用乙型肝炎免疫球蛋白，术前肝癌患者行全身静脉化疗2次，术后未行化疗。 1.3随访出院后严格定期随访，指导用药。前半年每半月1次，后半年每月1次，1年后隔月1次，复查肝肾功能、血常规、免疫抑制剂血药浓度、乙型肝炎标志物、AFP、HBV-DNA定量及腹部B超。 2结果 移植后1例出现肺部感染及胸腔积液，无胆道胃肠及血管并发症，未见急性排斥反应。使用免疫抑制剂过程中，HCC受者曾经出现BUN、Cr升高，转氨酶升高，经及时调整免疫抑制剂量及更换药品，肝肾功能恢复正常。 第1例肝移植受者已存活24个月，第2例已存活22个月，均能从事日常生活劳动，各项实验室及影像学指标均正常。 3讨论 肝移植是目前唯一有效治疗终末期肝病的方法。乙型肝炎相关性肝脏疾病包括急性肝功能衰竭、肝硬化、门脉高压病和原发性肝细胞癌等。在无预防措施情况下，乙型肝炎相关性肝病患者肝移植后HBV的感染率高达6780%，肝移植后一旦乙型肝炎复发，其病死率明显上升，3年生存率仅44%。此外，不加选择的对肝癌尤其是晚期肝癌患者进行肝移植治疗，术后肿瘤复发，也是肝移植术后期死因之一。20世纪90年代中期，新的抗病毒药物和预防复发策略的问世，受者选择标准的严格掌握，明显提高了乙型肝炎相关性肝病患者肝移植后的长期生存率。 肝炎后肝硬化晚期患者进行肝移植最理想的时机是患者病情严重，不做肝移植难以延长生命，但又能安全耐受肝移植。美国肝病研究所协会认为手术时机为普通支持治疗下1年生存期机会<90%，即不做肝移植的生存期低于大多数移植中心的肝移植生存期。国际相关组织工作指南建议标准如下：Child-Pugh评分>9分；利尿剂无效的腹水；门脉高压出血，内镜治疗无法控制；发生自发性腹膜炎；反复出现肝性脑病；有可能出现可逆性的致命性的肝外表现，包括肝肾综合症，门肺静脉高压和蛋白质热量营养不良。 乙型肝炎复发是影响肝移植患者长期生存的主要因素。临床上面临的3个重要问题是肝移植术后如何预防乙型肝炎复发，非乙型肝炎相关肝病移植术后如何预防新生HBV感染的发生，肝移植术后如何治疗HBV感染。预防乙型肝炎复发的方法包括乙型肝炎免疫球蛋白（HBIg）的应用，抗病毒药物拉米呋啶、泛昔洛韦的应用，主动免疫，联合措施，等等。我们采用HBIg+拉米呋啶联合方案：术前、术后口服拉米呋啶100 mg/d，术中静脉推注HBIg 4 000 U，术后1周每天静脉推注HBIg 1 000 U。 HCC是最常见的恶性肿瘤之一，居肿瘤死亡原因的第3位。肝移植治疗HCC当前存在的主要问题是受者选择标准和术后肿瘤复发的防治。由于近年来采用了严格的受者标准标准，HCC患者肝移植的5年生存率从63%升到74%，几乎接近非HCC肝移植后的长期生存率。现有的标准包括：1）Milan标准。小单一癌灶，直径<5 cm；不超过3个，每个直径<3 cm；无血管浸润；无肝外转移。2）UCSF标准。单个肿瘤直径<6.5 cm或肿瘤数目<3个，最大直径不超过4.5 cm，总的肿瘤直径8 cm；无肝外转移。至于何种标准理更为恰当，仍存在争议。Yao等-对70例肝癌肝移植患者分别应用Milan标准及UCSF标准进行评估，发现符合Milan标准与超过Milan标准却符合UCSF标准的患者，其术后2年生存率仍达86%。因此，一些学者建议适当放宽肝癌肝移植的标准。Poon等报道135例65岁以下合并肝硬化的小肝癌患者肝切除术后1、3和5年生存率分别为90、76和70，Bechstein等报道52例小肝癌患者行肝移植，术后1、3和5年生存率为88、80和71，两项研究生存率接近，但前者1年和5年无瘤生存率为74和36，后者为83和60；5年复发率前者为82.6，后者为11.1；10年生存率前者为35，后者为60，故小肝癌患者在术后无瘤生存和长期存活方面，肝移植疗效优于肝切除术。肝移植的优点在于完全切除了肿瘤组织，同时切除了病变肝脏，去除了肝癌发生的“土壤”。但必须同时考虑移植手术的风险、供肝短缺、等待供肝时间、经费和终生服用免疫抑制剂等因素。 如何预防HCC肝移植术后复发和转移尚无统一意见。有学者术后常规进行预防化疗，有学者不主张术后常规化疗-。HCC肝移植术后复发是影响受者术后长期生存的最重要原因，为提高术后生存率，可行肝动脉栓塞化疗、经皮射频消融、全身化疗、肝部分切除、再次移植等治疗。【参考文献】 1 Murray KF, Carithers RL Jr. American Association for the Study of Liver DiseasesAASLD practice guidelines:Evaluation of the patient for liver transplantationJ Hepatology, 2005, 41（6）:1407-14322 丁义涛.乙型肝炎相关性肝脏疾病的肝移植治疗J. 肝胆外科杂志，2005，14（2）:91-93.3 Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma： expansion of the tumor size limits does not adversely impact survivalJ. Hepatology, 2001,33（6）:1394-1403.4 Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: comparison of the proposed UCSF criteria with the Milan criteria and the Pittsburgh modified TNM criteriaJ. Liver Transpl, 2002,8 :765-774.5 Poon RT, Fan ST, Lo CM, et al. Long-term survival and pattern of recurrence after resection:implications for a strategy of salvage transplantation.J. Ann Surg, 2002, 235（3）:373-382.6 Bechstein WO, Guckelberger O, Kling N, et al. Recurrence-free survival after liver transplantation for small hepatocellular carcinomaJ. Transpl Int, 1998,11:s189-192.7 Pokorny H, Gnant M, Rasoul-Rockenschaubs. Does additional doxorubicin chemotherapy improves outcome in patients with hepatocellular carcinoma treated by liver transplantationJ. Am J Transplant 2005,5（4pt1）:788-794.8 Leung TW, Tang AM, Z