胃肠间质瘤的临床诊疗进展.doc

胃肠间质瘤的临床诊疗进展 胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是一个随着临床病理技术发展而逐渐成熟的概念，是消化道最常见的间叶组织源性肿瘤。目前比较公认的GIST的定义为：GIST是胃肠道除平滑肌肿瘤、神经鞘瘤及神经纤维瘤以外，富于表达CD117的梭形、上皮样或多形性细胞的间叶源性肿瘤，起源于向Cajal间质细胞(interstitial cells of cajal,ICC)分化的未定形的间充质细胞。大约60%的GIST发生在胃，25%在小肠，10%在回肠和直肠，其余发生在消化道的其他部位，如胆囊、阑尾、网膜和肠系膜。GIST约占胃肿瘤的2%，小肠肿瘤的14%，结肠肿瘤的0.1%。 1 良性与恶性GIST的诊断 GIST具有非定向分化的特征，其生物学行为和良恶性难以确定。良恶性GIST的发病率在临床上无明显差异，良性切除不彻底仍可能复发。判断其良恶性要结合临床表现、瘤体大小和组织学表现。恶性的临床表现包括：腹部包块生长迅速，体重下降，就诊时已出现组织学证实的肝脏转移。术中发现肿瘤侵犯邻近器官或肿瘤已播散至腹膜形成多发结节等也是可靠的恶性诊断指标。 恶性指标为：(1)远处转移(经组织学证实)，好发转移器官依次为肝、肺、骨、淋巴结、脾和胰；(2)浸润邻近器官，如结直肠GIST侵犯肠壁肌层；(3)出现脂母细胞、软骨母细胞或恶性纤维组织细胞瘤样区域。 潜在恶性指标：(1)胃GIST直径>5.5 cm，肠GIST直径>4 cm；GIST瘤体越大越容易发生复发或转移：胃GIST直径5 cm时几乎不发生转移，直径610 cm时转移率为15%30%，直径>10 cm时则高达60%； 肠GIST直径<4 cm不转移，直径510 cm时约50%发生转移，直径>10 cm者转移率为70%1。(2)核分裂数：核分裂数的多少与恶性程度及预后有明显关系，核分裂象为0时不转移；分裂象为(15)/50高倍视野(HPF)时转移率为10%50%；>10/50 HPF为高度恶性，平均存活时间仅有25个月，5年内死亡率为100%，趋向于发生骨转移和全身播散；10/50 HPF时为低度恶性，平均存活时间为98个月，5年死亡率<25%，趋向于发生肝脏和肺脏转移2。(3)肿瘤中心坏死明显。(4)核异型性多。(5)细胞密度大，生长活跃。(6)镜下出现对黏膜固有层或血管的浸润。(7)上皮样GIST中出现腺泡状结构或细胞球样结构，多呈浸润性生长。(8)P53和P21阳性表达的GIST具有潜在恶性(良性GIST不表达)，阳性表达程度与恶性程度成正比3。(9)增殖细胞核抗原(PCNA)及ki67阳性表达的GIST，具有潜在恶性，预后相对较差4。 良、恶性GIST区分如下：良性GIST，无恶性指标；潜在恶性GIST，仅具备1项潜在恶性指标；恶性GIST，具备1项恶性指标，或2项及2项以上潜在恶性指标。 2 GIST的外科治疗 在甲磺酸伊马替尼(Gleevec/STI571)问世之前，手术切除是治疗GIST的惟一有效手段。外科手术切除有完全性和不完全性切除之分。完全性切除包括局部切除(肿瘤剔除或距肿瘤边缘一定距离切除)、肿瘤及所在器官切除和扩大切除术(淋巴结清扫或联合脏器切除)；不完全切除指姑息性切除(尚有少许肿瘤残留)。 2.1 肿瘤的切除率与复发率 胃肠道的GIST完全性切除率为70%86%，但如果把发生在所有组织器官的GIST包括在内，则其切除率则下降到40%55%。GIST的术后复发相当常见。局部切除GIST复发率约为35%，而进展期或腹膜播散的GIST复发率达到90%，肝脏是最常见的转移部位。复发患者中50%只是局部复发，约15%的患者出现腹腔外病灶。DeMatteo等5报道了200例GIST的病例中，原发病例93例，原发病灶完全切除且显微镜下证实切缘无肿瘤残留的有80例(86%)，5年生存率达54%，中位生存时间66个月，而不完全切除的病例术后中位生存时间仅22个月。卢震海等6报道97例GIST患者中有90例接受了完全性切除，7例接受了不完全性切除，两者中位生存期分别为58.3个月和21.8个月，完全切除组3年和5年生存率分别为79.9%和51.0%，明显优于不完全切除组(P=0.001)，后者无1例生存2年以上。因此首次手术切除的完全性极为关键。 2.2 无瘤操作 Bilimoria等7研究表明在切除前或切除过程中瘤体破裂是导致预后不良的一个重要指标。因此在手术过程中必须避免发生瘤体破裂。GIST的包膜极易破溃，因此强调术中避免反复挤压瘤体，如认为可以切除，即行非接触性手术切除。手术过程中尽量不触碰肿瘤，且避免过度翻动胃壁、肠管及系膜。如肿瘤即将破溃，请用纱布垫覆盖肿瘤并缝于胃壁或系膜上，或用生物胶喷洒于肿瘤表面以防止术中肿瘤医源性播散。小肠GIST的手术应距肿瘤1015 cm处的肠系膜开始，从外周向肿瘤分离，切断小肠相应系膜及肠管。切除过程中尽量先切断静脉回流管道，或结扎两端系膜，预防肝转移及血行播散8。 2.3 安全切缘 对GIST应行整块切除，绝大多数研究指出完全的切除对患者的预后关系密切。有学者认为无破损的完整切除肿瘤是影响GIST预后惟一有意义的因素，姑息性切除的患者术后化疗或放疗都不能延长其生存时间。外科医生术中可根据肿瘤大小、外观是否鱼肉状、有无坏死及外侵粘连，判断并决定是行局部切除、楔形切除还是行扩大切除。如肿瘤外观为鱼肉状且血供丰富需按恶性GIST处理，尽可能行根治性切除。胃GIST预后较小肠GIST佳，由于解剖部位不同，直径<3 cm的胃GIST可行局部或楔形切除，35 cm肿瘤应根据所在部位行楔形切除或胃大部切除，而直径>5 cm者均应行根治性胃大部切除。胃GIST切缘距肿瘤要达到5 cm，而小肠GIST切缘距肿瘤应>10 cm。对于十二指肠GIST，目前主张对高度恶性或即使是低度恶性但年龄较小的患者应施行胰十二指肠切除术。低位直肠GIST的处理最为棘手，因为术前常难以明确良恶性；肠镜检查也难以切取到黏膜下深部肿瘤组织；穿刺细胞学检查也有一定的困难及风险。Miettinen等9研究了144例直肠GIST病例发现，经肛门局部切除的患者有68%复发，而接受了腹会阴联合切除(Miles术)的患者复发率仅20%。因此，局部切除只主张应用在直肠低度恶性GIST且直径不超过22.5 cm者，而肿瘤较大或高度恶性时应行Miles术。综上所述，肿瘤的完全切除和术中避免肿瘤破溃与播散十分重要，否则会造成很高的复发率，影响生存时间10。 2.4 联合脏器切除 如果GIST已侵犯或浸润邻近器官，为能够完整切除肿瘤并避免勉强分离造成肿瘤破裂，联合多脏器切除是有必要的11。但术前须确认有无腹腔播散或远处转移，若GIST已发生腹腔播散或远处转移，联合脏器切除将毫无意义。高度恶性的GIST容易发生远处转移，超过半数的患者有不止一处的转移，鉴于GIST对放疗和化疗都不敏感，对术后发生的肝和肺转移灶原则上应该积极切除，特别是当转移灶是孤立的、发生转移距首次手术时间较长时10-11。 2.5 淋巴结清扫 GIST很少通过淋巴转移。若有区域淋巴结转移但没有远处转移，行区域淋巴结清扫能降低局部复发率和提高生存率。不少回顾性研究表明淋巴结清扫并不能提高生存率和降低局部复发率，且GIST没有跳跃式的淋巴结转移。所以对GIST并不主张常规行扩大切除和/或系统化的广泛淋巴结清扫10-12。 2.6 肿瘤转移灶的治疗 GIST患者最常见的转移部位是肝脏。DeMatteo等13对34例肉眼可见的肝转移病灶进行了肝叶切除，1年和3年生存率分别为90%和58%。当出现转移灶时，其处理与胃肠道肿瘤相似，例如肝转移灶争取手术切除，或利用无水酒精注射、射频消融、经导管动脉化疗栓塞术等治疗。GIST一旦复发及转移预后较差，即使完整切除术后5年生存率也仅40%50%。若行姑息性手术或术中肿瘤破溃，常在术后36个月即发生复发。Crosby等14研究50例小肠GIST认为复发与转移的预后均差。Mudan等15研究表明胃肠GIST复发再次手术治疗并不能提高生存时间，再次手术后的中位生存时间仅为15个月。因此复发病例的再手术治疗很难达到满意疗效，通常在出现肠梗阻等并发症时才考虑再手术。 2.7 术中冷冻病理检查 术中冷冻切片检查常无法判定肿瘤的良恶性，不具备指导手术方式的意义。术中对于<1 cm的肿瘤可按良性处理，>5 cm肿瘤则按恶性处理，35 cm的肿瘤根据切除的难易酌情处理。李际辉等16研究发现手术标本快速冷冻病理检查诊断胃GIST的准确率仅为40%，对肿瘤良恶性的判断远不如对甲状腺和乳腺组织的准确率高。因此只有在无法手术切除瘤体的时候才考虑活检，以便于日后诊断8。 3 发展与展望 近年来甲磺酸伊马替尼的问世使得GIST治疗进入了分子靶向的时代，建立了未来药物治疗的一种发展模式。甲磺酸伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，是新一类抑制细胞增殖的药物，只对ab1酪氨酸激酶、cKit、血小板来源的生长因子受体(PDGFR)等具有高度抑制作用与高度选择性17。而GIST的发生主要是由于cKit突变导致酪氨酸激酶失控性激活，引起肿瘤细胞增殖，抑制细胞凋亡。甲磺酸伊马替尼可以结合cKit的胞质内酪氨酸激酶功能区的ATP结合位点，阻断磷酸基团由ATP向蛋白质底物酪氨酸残基的转移，抑制cKit酪氨酸磷酸化，导致细胞增殖的抑制和凋亡的恢复。 在美国及欧洲4个医疗中心所进行了一项评价甲磺酸伊马替尼治疗效果的期临床试验，147例有肿瘤转移或无法手术切除的cKit(CD117)阳性的GIST患者(男83例、女64例，平均年龄54岁。98%的患者曾手术治疗，51%的患者曾接受过化疗，15%的患者曾接受过放疗)接受了治疗。根据甲磺酸伊马替尼口服剂量不同，患者被随机分成甲磺酸伊马替尼400 mg/d组(73例)和600 mg/d组(74例)。80%以上的患者通过甲磺酸伊马替尼治疗后取得了较好的临床效果；53.7%的患者达到了确认的部分缓解(肿瘤体积减少了50%99%)；27.9%的患者病情稳定。在不同剂量组中所获得的治疗效果无明显差异18-19。甲磺酸伊马替尼为胶囊剂，对没有切除和(或)转移的恶性GIST患者的推荐剂量，在美国成人为400 mg或600 mg，每日1次；在欧洲为400 mg，每日1次。GIST患者最大的耐受剂量是每次400 mg，每日2次。如出现严重不良反应，应停止用药。对肝功能降低、严重的中性粒细胞减少症或血小板缺乏症的患者均须用小剂量。甲磺酸伊马替尼的问世改变了外科手术是GIST惟一治疗手段的局面，然而其只能控制而不能治愈GIST，但作为新的辅助治疗药物可能使肿瘤缩小与降期，为手术切除肿瘤创造条件20。目前有几项评价术前和术后使用甲磺酸伊马替尼的疗效的和期临床试验正在进行，为药物治疗后如何选择手术时机提供理论依据21。Bauer等22报道了90例无法手术切除的转移性GIST使用甲磺酸伊马替尼治疗后12例获得手术机会且11例达到完全性切除。对于GIST的治疗，在病理的“金标准”诊断下，应用合理规范的外科手术，辅以分子靶向治疗的药物将是今后治疗GIST的主流。【参考文献】 1 Tirabosco R, Cavazzana A O, Santeusanio G, et al. Gastrointestinalstromal tumor: evidence for a smoothmuscle originJ. Mod Pathol,1995,8(2):193-196.2 赵海潞,刘忠,纪小龙.胃肠道间质瘤的临床病理学特征J.诊断病理学杂志，1997,4(1):44-45.3 贺克英,严家春.胃肠道间质瘤的免疫组化诊断及P53和P21表达J.第四军医大学学报，2001,22(18):1692-1694.4 MuroCacho C A, Cantor A B, Morgan M, et al. Prognostic factors in malignant gastrointestinal stromal tumorsJ. Ann Clin Lab Sci,2000,30(3):239-247.5 DeMatteo R P, Lewis J J, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survivalJ. Ann Surg,2000,231(1):51-58.6 卢震海，万德森.胃肠道间质瘤的外科治疗J.广东医学,2004,25(3):233-235.7 Bilimoria M M, Holtz D J, Mirza N Q, et al. Tumor volume as a prognostic factor for sarcomatosisJ. Cancer,2002,94(9):2441-2446.8 师英强,杜春燕.胃肠道间质瘤临床治疗进展J.实用肿瘤杂志,2003,18(4):263-265.9 Miettinen M, Furlong M, SarlomoRikala M, et al. Gastrointestinal stromal tumors, intramural leiomyomas, and leiomyosarcomas in the rectum and anus: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 144 casesJ. Am J Surg Pathol,2001,25(9):1121-1133.10Lehnert T. Gastrointestinal sarcoma (GIST)-a review of surgical managementJ. Ann Chir Gynaecol,1998,87(4):297-305.11Rossi C R, Mocellin S, Mencarelli R, et al. Gastrointestinal stromal tumors: from a surgical to a molecular approachJ. Int J Cancer,2003,107(2):171-176.12Pierie J P, Choudry U, Muzikansky A, et al. The Effect of surgery and grade on outcome of gastrointestinal stromal tumorsJ. Arch Surg,2001,136(4):383-389.13DeMatteo R P, Shah A, Fong Y, et al. Results of hepatic resection for sarcoma metastatic to liverJ. Ann Surg,2001,234(4):540-547.14Crosby J A, Catton C N, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective databaseJ. Ann Surg Oncol,2001,8(1):50-59.15Mudan S S, Conlon K C, Woodruff J M, et al. Salvage surgery for patients with recurrent gastrointestinal sarcoma: prognostic factors to guide patient selectionJ. Cancer,2000,88(1):66-74.16李际辉,方国恩,郑成竹.胃镜活检和术中冰冻病理检查对胃间质瘤的诊断价值J.消化外科,2003,2(6):434-438.17Schindler T, Bornmann W, Pellicena P, et al. Structural mechanism for STI571 inhibition of abelson tyrosine kinaseJ. Science,2000,289(5468):1938-1942.18Croom K F, Perry C M. Imatinib mesyla