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胎球蛋白A在异位钙化及其他病理改变中的作用【关键词】 胎球蛋白A；异位钙化；病理改变 人胎球蛋白A （Fetuin-A）即2-HeremansSchmid glycoprotein（AHSG） 胎球蛋白A于1944年由Pederson发现，是一种59kD的糖蛋白，是cystatin超家族（半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族）的一员，由两个cystatin样决定区和一个小的无关决定区组成1。AHSG具有多种生物学功能：与骨重塑、胎脑发育密切相关，并能维持体外细胞生长；在肿瘤细胞表面，AHSG结合MMPs,可能涉及到肿瘤的发生、发展。AHSG主要在肝脏合成，含有两个肽链结构糖蛋白。在脑皮质和骨骼骨髓也有人AHSG的分布。研究表明，AHSG在血液循环中可形成可溶性的AHSG钙磷酸复合物，是体内最强大的抑制软组织钙化作用的蛋白质，因此慢性肾病患者非常高的组织或心血管组织钙化的发生率与此有关。此外，AHSG可以用来观察代谢综合征血管钙化、肾脏移植后软组织的钙化、血管和心脏瓣膜的钙化、动脉粥样硬化等的生物学指标。本文就AHSG在钙化、炎症及胰岛素抵抗中的病理作用作一综述。 1 胎球蛋白A与异位钙化 目前，国际上对慢性肾病患者的血管钙化有较深入的研究，引起血管钙化的原因主要与磷、甲状旁腺素相关肽、维生素D、骨调节蛋白及脂质紊乱等相关2。但体内也存在一些钙化抑制物，充分利用钙化抑制物，可减慢尿毒症病人的血管钙化的速率，AHSG就是近年发现的主要的系统钙化抑制物。AHSG广泛大量地存在于细胞外液，是一重要的循环钙化抑制剂，在血液中能与基质G1a蛋白（MGP）和钙、磷形成复合体3,抑制磷灰石前体矿物质的形成和沉积，占抑制血清钙磷沉积作用的504,AHSG是属于胎球蛋白族的血浆糖蛋白，主要由肝细胞合成和分泌，随后进入循环，聚集于骨骼中，在血液和脑脊液中含量都比较高，在钙化的骨质中浓度最大。AHSG分子的氨基末端存在与转化生长因子-（TGF-）受体相似的序列，可与TGF-结合，抑制依赖其的成骨细胞增生。TGF-由骨基质释放的生长调节因子，在骨形成过程中起重要的调节作用。ASHG的N端富含酸性氨基酸残基，是碱性磷酸钙（BCP）的结合位点，可与Ca2+、PO43-形成可溶性的无定形胶体微球，抑制血清过饱和的钙磷盐沉积5。 AHSG是一种体循环内的系统钙化抑制物，胎球蛋白的减少可引起异位钙化，包括软组织钙化和血管钙化，抑制钙化的作用机制可能是通过与基质Gla蛋白（MGP）、钙、磷形成复合物，抑制磷灰石前体的形成和沉淀有关，而不影响骨骼矿化。血管钙化在老年病人，特别是肾功能衰竭的透析病人中大量存在，已有临床证据显示ESRD患者血AHSG水平降低，而且低AHSG水平与心血管死亡率、全因死亡率相关6。Coen等应用CT对血液透析患者进行了冠状动脉和腹主动脉钙化的检测，同样发现血AHSG水平与冠状动脉钙化积分和腹主动脉钙化面积相关7。Jahnet-Dechent等发现AHSG敲除的老鼠发生严重的软组织钙化和血管钙化4。近来在肾功能衰竭病人中发现AHSG明显减少的病人血管钙化和软组织钙化的发生率明显增加，从而心血管疾病发病率也明显提高。Kettleler等8通过对312例透析病人研究发现，透析病人血清胎球蛋白A水平明显低于对照组，最近的一项研究显示低的胎球蛋白A是一个与营养状态、炎症和动脉粥样硬化相关的因素，随着肾脏替代治疗的进行，胎球蛋白A水平进一步下降。这种下降与病人的血磷和钙磷乘积相关，但与血钙水平无关。Cozzolino等9研究认为透析病人与正常人有相似的AHSG基因多样性分布，但血清胎球蛋白A减少。透析病人的胎球蛋白A的减少原因认为透析病人营养不良发生率较高，身体抵抗力下降，长期存在一些慢性炎症有一定的关系，当然透析病人的血管钙化还与钙磷代谢、甲状旁腺功能亢进有关。 2 胎球蛋白A与炎症 研究认为胎球蛋白也是一种负性炎症急性相蛋白10，感染性疾病（败血症、肺炎、脑膜炎、外伤等）的患者在急性炎症阶段血清胎球蛋白A水平明显下降，而在炎症控制后其水平升至正常11。其原因可能是由于在炎症状态下，肝脏对其合成受损，溶菌酶及其他蛋白水解酶对其的降解增加有关。高水平胎球蛋白A可抑制TGF的产生，具有对抗炎症的作用12。胎球蛋白参与巨噬细胞灭活，提高细胞摄取阳离子能力以减轻炎症因子如TGF、L1和L6对细胞的损害13。近来一些研究认为胎球蛋白不仅是急性炎症阶段明显下降，透析病人慢性炎症及慢性重症肝炎也是明显下降的，张磐等14证实了慢性重型肝炎病人胎球蛋白A水平明显下降，认为急性肝衰竭时，大量的肝细胞凋亡或坏死，胎球蛋白A合成减少，在抑制TNF过程中被大量消耗和TNF通过抑制mRNA转录来抑制胎球蛋白A的分泌有关。因此，胎球蛋白A可作为体内反映炎症状态的标志物。 3 胎球蛋白A与胰岛素抵抗 胎球蛋白A不但具有促异位钙化，调节炎症反应，而且具有抑制胰岛素受体的酪氨酸酶活性作用15。动物实验表明该蛋白兼有抑制胰岛素活性的作用16。Mori等发现,降低血清胎球蛋白A是吡格列酮改善胰岛素抵抗的可能机制之一17,体内缺乏胎球蛋白A增加病人对胰岛素的敏感性。肥胖是代谢综合征的重要组成成分，腹部脂肪过多与重要的代谢异常有关，如胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、高血压病、糖耐量受损和糖尿病等。Norbert等18通过对47例无糖尿病的健康白种人进行纵向分析，发现体重减轻后，肝脏脂肪的下降，随之伴有胎球蛋白A水平的降低。动脉实验也证实，胎球蛋白A基因敲除的鼠在喂高脂饮食后，体重并不增加，血脂也明显下降16，说明胎球蛋白A与肥胖有明显相关。高水平胎球蛋白A与罹发代谢综合征风险增大和所有致动脉粥样硬化脂质谱异常皆明显独立相关19。因此它是冠状动脉病的危险因素之一。 综上所述，胎球蛋白A是体液中存在的系统性钙化抑制物，它的缺乏引起组织钙化，透析病人中存在血液胎球蛋白A明显下降的现象，透析病人异位钙化发生率也远高于正常人，但透析病人引起胎球蛋白A下降的机制并不清楚，能否通过胎球蛋白A作为治疗靶点，减少透析病人的异位钙化是今后研究探索的方向。血液胎球蛋白A水平增高与代谢综合征相关，致罹发MS风险增大。另外，胎球蛋白A作为体内炎症标志物指导临床治疗有一定的意义。【参考文献】 1 Pederson KQ.Fetuin，a new globulin isolated from serumNature，1944，154：575-5762 Chen NX, Moe SM. 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