章作用于凝血系统的药物.ppt

抗凝血药 抗血小板药 纤维蛋白溶解药 促凝血药,凝血系统,抗凝系统纤溶系统,凝血物质：凝血因子、前激肽释放酶、高分子激肽原、血小板磷脂 抗凝物质：AT-III、HC-II、肝素、蛋白质C 纤溶物质：纤溶酶原、纤溶酶、纤溶酶原激活物、纤溶抑制物,凝血系统,血栓栓塞性疾病,抗凝血药,溶栓药,抗凝系统纤溶系统,凝血系统,出 血,促凝血药,抗纤维蛋白溶解药,抗凝系统纤溶系统,1、凝血酶原激活物的形成,2、凝血酶的形成,3、纤维蛋白的形成,凝血的三阶段：,纤维蛋白降解产物,纤溶酶,第一节 抗凝血药 抗凝血药：指通过影响凝血因子，抑制血液凝固的一类药物，有预防血栓的形成、发展和扩大作用,肝素(heparin) 来源：最初从肝脏发现而得名，药用的肝素主要从猪、牛肺脏和猪小肠粘膜提取。分子量大,带大量的负电荷,显强酸性,化学结构,【药理作用】肝素,1、抗凝作用及机制 肝素在体内体外均有强大的抗凝作用,通过抗凝血酶 （AT-）发挥抗凝作用，使多种凝血因子灭活(a a a a a a),其它机制：高浓度时增加HC-II的抗凝作用,肝 素,AT,凝血酶,肝素、 AT、凝血酶在血液中呈游离状态,肝素与AT结合引起AT构象改变，大大增强了AT与凝血酶的结合,形成肝素-AT -凝血酶复合物，凝血酶失活,肝素从肝素-AT -凝血酶复合物中解离，游离肝素再与AT结合继续发挥作用,AT-III 丝氨酸蛋白酶抑制物，抑酶谱广 与凝血酶形成1：1复合物，将酶灭活 肝素可大大加强AT-III抗凝血酶的活性,肝素,凝血酶,丝氨酸残基,精氨酸残基,赖氨酸,AT-III,肝素抗凝作用特点,不能口服，需静脉给药 体内、体外均抗凝 起效快，作用强、稳定，消失快 （快、短、强）,强大的抗凝作用 抗血小板作用 降低血液粘滞度,2、抗血栓作用,3、肝素的其他药理作用,降脂作用（脂酶） 保护内皮细胞（阴电荷） 这些作用因生物利用度低及抗凝作用强大而影响其临床应用,三、肝素体内过程,吸收：口服不吸收， 肌内注射易引起局部刺激和出血症状 ，常静脉注射给药 分布：80%与血浆蛋白结合 代谢：主要在肝脏代谢。降解产物经肾排泄，低剂量被网状内皮系统清除,1.防治血栓栓塞性疾病 2.缺血性心脏病 3.弥散性血管内凝血（DIC）早期 4.溶栓的辅助治疗 5.体外抗凝,四、肝素临床应用,防治血栓栓塞性疾病,阻止血栓的形成和扩大 如深静脉血栓(DVT deep vein thrombosis)、 肺梗塞(PE pulmonary embolism)心肌梗塞(MI) 、脑血管栓塞、和心血管手术时栓塞等,2030%,DVT,PE的发生率,普通外科手术后,用肝素后 4.4%,髋、膝关节矫形术 30%,脊柱受伤病人DVT的发生率高达70%,急性缺血性卒中 DVT 2075%,2.缺血性心脏病,不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、经皮冠状动脉成形术后（PTCA)。,不稳定性心绞痛（unstable angina pectoris,UAP),是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死间的临床状态,病理 血栓形成，血小板聚集,治疗 抗凝、溶栓,肝素缓解UAP的有效率为92%，明显缩短心绞痛的发作时间，心电图得到改善，逆转UAP病人的高凝状态，改善心肌缺血，增强心功能,3. 弥散性血管内凝血（DIC） 早期（高凝期），防止纤维蛋白原和凝血因子的消耗，以防继发性出血。 4.溶栓的辅助治疗 以防止已复通的血管再梗塞。 血管畅通率， 死亡率。,5. 体外抗凝 如心血管手术、心导管检查，体外循环、血液透析等。,出血,血小板减少症,骨质疏松、 自发性骨折,过敏反应,五、不良反应,最常见。 监测部分凝血活酶时间（APTT） 解救：iv鱼精蛋白，1mg鱼精蛋白可中和1mg（100U）肝素,5%6%，肝素能使PF4 （血小板因 子4）释放并与之结合，后者再与特殊抗体形成PF4-肝素-IgG免疫复合物引起病理反应所致，从而诱导血小板减少,连续应用36个月,皮疹、药热,低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH),由普通肝素或非极分化肝素（unfractionated heparin,UFH）通过酶解或化学降解所产生的片断（依诺肝素）,肝素分子中有一5糖基的特殊序列，是结合AT-的位点。灭活凝血酶（因子a）还需要18糖基序列，UFH的分子量较大，含18糖基较多，抗a活性抗a， LMWH糖链短，含18糖单位少，抗a活性抗a活性,国际上多采用抗a与抗a活性比值（ APTT或抗凝效价）表示抗栓潜力，该比值越大，抗血栓作用越强，出血倾向越小,低分子量肝素,抗凝血因子a活性/抗凝血酶a,肝素,1,1.54.0,抗栓抗凝,安全,肝素与LMWHs的比较,药物,平均分子量（d)(范围）,抗Fa/抗Fa效价,血浆半衰期（min),肝素heparin,12000 (500030000）,依诺肝素enoxaparin,替地肝素tedelparin,氟希肝素fraxiparin,4500 (30008000）,5000 (20009000）,4500 (20008000）,1/1,2.7/1,2.0/1,3.2/1,3060,129180,119139,132162,LMWH的特点,抗血栓作用增强，抗凝活性较弱 与 PF4结合少，较少引起血小板减少 生物利用度高，半衰期长，不易被清除 使骨骼Ca2+ 丢失比肝素轻,凝血酶直接抑制药,基因重组水蛭素,水蛭素与凝血酶以1：1结合 ，使凝血酶灭活（强效、特异），阻止纤维蛋白的形成 抑制多种凝血因子诱导的血小板聚集 抗栓作用优于肝素，强、久,香豆素类（coumarins) 口服抗凝药 是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，因口服有效，又称口服抗凝药。 代表药： 该类药物药理作用相同。,香豆素的抗凝特点：作用缓慢、持久，体内抗凝，体外无效。香豆素是维生素K拮抗剂。 香豆素 拮抗 氢醌型VitK 环氧型VitK NADH 因子、 因子a、a、a、a,香豆素类的药理作用、机制,香豆素类抗凝作用特点,起效慢：对已合成的、 、 、因子无效 消除慢：作用时间长，可维持数天，半衰期长,二、体内过程,口服吸收迅速而完全，生物利用度100% 与血浆蛋白结合率90%99% 肝脏代谢，半衰期长（华法林42-54h）,三、临床应用香豆素类,由于起效慢，对需快速抗凝者应先用肝素3-5天，再应用香豆素类进行长期抗凝,用于血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展 优点：口服有效，作用持久，应用方便 缺点：起效慢，剂量不容易控制,四、不良反应香豆素类,1、出血 及时调整剂量 中毒解救VitK1对抗，必要时输新鲜血浆或全血 、皮肤和软组织坏死 起始剂量不宜大，可与肝素并用,五、药物相互作用香豆素类,作用增强,VitK缺乏或使用广谱抗生素抑制肠道菌群 与血浆蛋白结合率高的药物合用（保泰松、甲磺丁脲） 与抑制肝药酶的药物合用（西咪替丁、丙咪嗪） 与抗血小板的药物合用 （阿司匹林、潘生丁）,肝素与香豆素类抗凝的比较,肝素 香豆素 机制 增强AT-III作用 VitK拮抗剂，阻止谷AA 灭活多种凝血因子 残基的r-羧化，减少II， VII，IX，X因子的活化 抗凝特点 体内体外 体内 强，快，短 慢，长 用途 血栓栓塞性疾病,DIC 血栓栓塞性疾病 检测指标 部分凝血活酶时间 凝血酶原时间 APTT PT 解毒 鱼精蛋白 Vit K,Sodium citrate为体外抗凝药，其酸根与Ca2+可形成难解离的可溶性络合物，导致血中Ca2+浓度降低，故有抗凝作用。 仅用于体外抗凝，如输血时每100 mL全血中加入2.5% sodium citrate 10 mL可使血液不凝固。,枸橼酸钠（sodium citrate）,第二节 抗血小板药,血小板功能,活化的血小板-结合多种凝血因子(II, VII, IX, X), 提供磷脂表面 (PF3),能使凝血酶原的激 活加快20000倍.,1. 促进血液凝固过程 2. 本身是血栓的主要成分,聚集是血小板活化的前提,抑制血小板的聚集便能达到抑制血小板的目的.,聚集诱导剂: ADP、凝血酶，TXA2等. (共同通路:暴露血小板膜表面的糖蛋白受体),血小板的活化包括粘附,聚集,脱颗粒3个过程,纤维蛋白原 VW因子等,血小板,糖蛋白受体（GPIIb/IIIa ）,血小板的聚集,影响血小板聚集的因素,1. 血小板内cAMP的浓度 cAMP 抑制聚集 cAMP 促进聚集 2. 阻断血小板膜糖蛋白受体（GPIIb/IIIa ）抑制聚集,抗血小板药是指能抑制血小板粘附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成的药物,抑制血小板代谢的药物 血小板Gpb /a受体阻断药,一、抑制血小板代谢的药物,、环氧酶抑制药阿司匹林 、磷酸二酯酶抑制药双嘧达莫 、 腺苷酸环化酶活化药前列环素（PGI2）,环氧化酶,(-),、环氧酶抑制药阿司匹林,机理： 小剂量抑制血小板环氧酶，抑制血小板TXA2的产生，抑制血小板聚集 大剂量同时抑制血管内皮细胞环氧酶，抑制PGI2产生，从而促进血小板聚集,特点： 药物作用时间长（血小板无核细胞，不能合成环氧 酶，抑制不可逆） 宜用小剂量（50-70mg) 临床上可用于心绞痛、心肌梗死等疾病的预防和治疗,ATP cAMP 5-AMP,双嘧达莫（dipyridamol),腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,、磷酸二酯酶抑制药双嘧达莫,机理： 、激活腺苷酸环化酶 、抑制磷酸二酯酶的活性,一般与口服抗凝药香豆素类合用，治疗血栓栓塞性疾病。 用于人工心脏瓣膜置换术后患者，可抑制血小板在损伤血管内膜和人工瓣膜表面粘附，防止血栓形成。 与Warfarin合用于修复心脏瓣膜时抑制血栓形成。,双嘧达莫,临床应用：,二、血小板Gpb /a受体阻断药 噻氯匹定 机理：与纤维蛋白原、vW因子、纤维连接蛋白等竞争Gpb /a结合位点，而起到抗聚集的作用。,防治动脉血栓栓塞性疾病如脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发等 可改善血管闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化患者的临床症状，对糖尿病的微血管病变也有一定的防治作用,抗血小板药小结,使血小板内cAMP浓度升高,双嘧达莫,阿司匹林,前列环素,作用于膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体,噻氯匹定,第三节 纤维蛋白溶解药,链激酶(SK) 尿激酶(UK) 组织型纤溶酶原激活物(t-PA) 葡萄球菌激酶,纤溶酶原激活药,溶栓药及其作用机理,纤溶酶原 纤溶酶 纤溶酶抑制物 纤维蛋白 纤维蛋白原 机理: SK, UK, rt-PA -使纤溶酶原从精AA -缬AA 处断裂成 纤溶酶. APSAC-将SK的丝AA酶酰基化而保护其活性部位,在血栓的纤维蛋白上, 将酰基水解活性酶区暴露,激活纤溶酶.,纤维蛋白降解产物,SK UK t-PA,(-),各溶栓药的作用特点,SK选择性差，呈全身纤溶状态。具有抗原性 UK选择性也差，但不具有抗原性 t-PA 能选择性