2014年执业药师考前培训《药物化学》中枢神经系统药物.ppt

,第二篇 中枢神经系统药物,中枢神经系统药物对中枢神经活动起到抑制或兴奋的作用，用于治疗相关的疾病。按治疗的疾病或药物作用分类，主要有镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药。,学习要求,授课内容,学习小 结,重点难点,学习要求,掌握苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的的名称、化学结构、理化性质及临床用途；掌握巴比妥类、苯二氮 类药物的一般性质 。熟练应用典型药物的结构特点和理化性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。 熟悉巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；熟悉常用镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特点、作用特点及临床用途。学会认识药物的结构及疗效之间的关系。 了解苯二氮 类药物的发展及巴比妥类药物和镇痛药的构效关系。,第二篇 中枢神经系统药物,重点难点,重点：典型药物：苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途；巴比妥类、苯二氮卓类药物的一般性质 ；巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；常用镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特点、作用特点。 难点：典型药物的化学结构和结构特点。巴比妥类药物和镇痛药的构效关系。,第二篇 中枢神经系统药物,授课内容,第十节章 镇静催眠药及抗焦虑药 第十一章 抗癫痫药及抗惊厥药 第十三章 抗精神失常药 第十四章 神经退行性疾病治疗药 第十五章 镇痛药,第二篇 中枢神经系统药物,第九章 镇静催眠药及抗焦虑药,镇静药可使人处于安静或思睡状态，催眠药可引起类似正常的睡眠，两者并无严格区别，常因剂量不同而产生不同效果，通常小剂量时镇静，较大剂量时催眠，大剂量时则产生麻醉、抗惊厥作用，统称镇静催眠药。本类药物对中枢神经系统具有普遍的抑制作用，也用于癫痫、焦虑、震颤等疾病的治疗。镇静催眠药按照化学结构可分为苯二氮卓类及非苯二氮 类。,第二篇 中枢神经系统药物,一、苯二氮 类,苯二氮卓类药物是1,4-苯二氮杂卓 的衍生物。 二氮卓分子中的七元亚胺内酰胺环为活性必需结构。 在分子的7位和5位苯环取代的邻位（C-2位）引入吸电子基，能显著增强活性。 在1,2位或4，5位并入杂环可增强活性。 作用于GABA（-氨基丁酸）受体的药物 不良反应有：耐药性、依赖性也即滥用危险、反跳性、精神运动损害如肌松、残余效应、乙醇增效。（是因为与受体结合没有受体亚型选择性）,第一节 镇静催眠药,结构比较,苯二氮卓类构效关系,3位羟基毒性低（代谢快）活性不变右旋体作用强 7位吸电子力强活性强，NO2Br CF3 Cl 5位苯基必需，苯环2位体积小吸电子基活性强 1、2位并入三氮唑稳定性强（唑仑类） 4、5位并入恶唑环稳定性亲和性活性强（唑仑类） 苯环用电子等排体噻吩保持生理活性主要抗焦虑 1位取代基代谢可去但仍有镇静催眠作用即后遗效应,一般性质,1.为白色或类白色结晶性粉末，不溶于水，溶于三氯甲烷等有机溶剂。 2.具有二氮卓环，多数显弱碱性，可溶于强酸。 3.二氮卓环中的内酰胺及亚胺结构，在酸性或碱性溶液中，受热易水解（开环）。 4、代谢：N去烃基、氮氧合物还原、芳烷烃羟基化，羟基物与葡萄糖醛酸结合肾排出。N烃基C3羟基有活性。,二、苯二氮 类,典型药物 ：地西泮,化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂 -2-酮，又名安定。,二、苯二氮 类 （二类精神药品）,理化性质,1.为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。 2.在酸或碱性溶液中，受热（12内酰胺45亚胺即烯胺平行）易水解，生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮（黄色）和甘氨酸，4、5开环是可逆的，酸性下4、5位开环水解，当PH提高到中性时重新环合，不影响生物利用度。 在胃开环肠道环合，不影响生物利用度。 3.溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色荧光。 4.溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色沉淀，放置颜色加深。,典型药物 ：地西泮,地西泮水解反应,典型药物 ：地西泮,地西泮,作用机制：与中枢苯二氮卓受体结合，有成瘾性和耐药性，按第二类精神药品管理。 代谢：N-1去甲基，C-3羟基化得到有活性的奥沙西泮。,奥沙西泮（去甲羟地西泮） ,二、苯二氮 类,水解后具有重氮化偶合反应（芳香第一胺 ）硝西泮也具备。半衰期短适用于老年人，C-3手性碳，右旋体比左旋体活性强，临床用外消旋体。,艾司唑仑（舒乐安定） 苯并二氮 12三唑环,二、苯二氮 类,对肝肾骨髓无影响，适用于焦虑、失眠、紧张、 恐惧以及癫痫大小发作和术前镇静等。,其他三唑仑比较,三唑仑为苯并二氮卓12三唑1甲基5苯基（2甲基），致眠强起效快（一类精神药品），代谢为1-羟甲基三唑仑和四羟基三唑仑。 阿普唑仑为去掉5苯基上氯三唑仑也即甲基艾司唑仑，代谢物为4羟基阿普唑仑（活性）和二苯甲酮衍生物无活性。主要用于抗焦虑(二类精神药品)。 咪达唑仑为氟代三唑仑，代谢物为1羟甲基咪达唑仑和4羟基咪达唑仑，主要用于术前诊断镇静、内窥镜操作前镇静、麻醉诱导、硬膜外麻醉术前镇静（二类精神药品）。 依替唑仑噻吩（电子等排体）替代了并环的苯环，通过扁桃核抑制网状结构激活系统而产生镇静催眠作用。,二、非苯二氮 类,可选择性地与苯二氮卓1（BZR1）受体亚型结合，具有较强的镇静催眠作用，降低了耐药性和依耐性。 分类：咪唑并吡啶唑吡坦（第二类精神药品）；吡咯烷酮佐匹克隆（消旋体）、艾司佐匹克隆（5-S+佐匹克隆）（头痛苦味，服药建议禁酒）作用于GABAA受体；吡唑并嘧啶-扎来普隆（第二类精神药品）；丁螺环酮（第一个非苯并二氮卓抗焦虑药，激动5-HT1A，起效快、疗效好、不良反应轻、药物相互作用少、安全性高。用于焦虑障碍、苯二氮卓类耐受过敏、药物滥用者焦虑等）、坦度螺酮。,第十章 抗癫痫及抗惊厥药,分类：巴比妥类及其同型物、 苯二氮卓类乙内酰脲类及其同型物、二苯并氮杂卓类、GABA类似物、脂肪酸类及磺酰胺类 癫痫是由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性地放电，所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。表现为不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍等症状。抗癫痫药可抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫的发作。,代表药物,第十章 抗癫痫及抗惊厥药,巴比妥类药物是巴比妥酸（丙二酰脲）的衍生物，巴比妥酸本身并无治疗作用，只有5位亚（次）甲基上的两个氢原子被烃基取代后，才呈现活性。巴比妥类药物按其作用时间的不同可分为长时效(4-12h)、中时效(2-8h)、短时效(1-4h)和超短时效(1h)四种类型。,一、巴比妥类,分类：巴比妥类及其同型物、苯二氮 类、乙内酰脲类 及其同型物二苯并氮杂 类、GABA类似物、脂肪酸类、磺酰胺类,巴比妥类概述,长期使用易产生依赖性、耐受性、中枢抑制，所以现在基本不用于镇静催眠，二用于抗癫痫。 为丙二酰脲即巴比妥酸的衍生物 药店不允许销售（二类精神药品）,巴比妥类构效关系,C5两个取代基碳数目4-8之间（一个取代无作用），脂/水好，大于9出现惊厥。 N上甲基起效快作用时间短易代谢。 2C氧以硫电子等排体取代脂溶性大起效快进入中枢作用时间短。 其作用强弱、显效快慢、作用时间长短主要取决于药物的理化性质、与药物的酸性解离常数、脂/水分配系数和代谢失活过程有关。 代谢经肝5氧化、N脱烃、2脱硫、水解开环，脑内灭活，原型肾小球重吸收。,化学性质,弱酸性,水解性,与金属 离子成盐,一、巴比妥类,弱酸性,巴比妥类药物结构存在互变异构现象，即丙二酰脲的内酰胺（酮式）和内酰亚胺醇（烯醇式）互变异构，故显弱酸性（弱于碳酸）。,巴比妥类药物酸性比碳酸酸性弱，其钠盐水溶液不稳定，易吸收空气中二氧化碳而析出药物，使溶液呈现浑浊。,一、巴比妥类,水解性,巴比妥类药物中的酰脲结构使其具有水解性，水解程度及产物与水解条件有关，随温度和pH值的升高，水解速度加快。,一、巴比妥类,与金属离子成盐反应,（1）与硝酸银作用 在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成白色可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银试液，可生成白色不溶性的二银盐沉淀。,一、巴比妥类,（2）与铜吡啶试液作用 与吡啶-硫酸铜试液作用显紫色或生成紫色沉淀，含硫巴比妥(硫喷妥)显绿色、苯妥英显蓝色。,一、巴比妥类,与金属离子成盐反应,典型药物 ：苯巴比妥,化学名为5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮, 又名鲁米那。,一、巴比妥类,性质,1.为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。 2.酰亚胺基可互变异构成烯醇式结构，显弱酸性，pKa为7.40，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，其钠盐和碳酸钠制成粉针剂临用用灭菌注射用水稀释立即注射？（与二氧化碳作用产生游离巴比妥显浑浊）。 3.固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶液放置易水解，生成2-苯基丁酰脲而失去活性（氨气）。 4.在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银试液可生成不溶性的二银盐沉淀。 5.与吡啶-硫酸铜试液作用显紫红色。 6.分子中具有苯环，可与亚硝酸钠-硫酸试液作用，即显橙黄色，随即转橙红色。 7.与甲醛-硫酸试剂作用，接界面产生玫瑰红色。,典型药物 ：苯巴比妥,苯巴比妥用途,主要用于治疗癫痫大发作，目前一般不作为镇静催眠药因为：服药24H内后遗效应（头晕困倦）、耐受性、依赖性、血液系统反应（再障、口腔出血、溶血性出血、出血性紫癜）、神经系统反应（中毒、脑病、惊厥、癫痫恶化）,二、巴比妥类同型物：苯妥因钠,乙酰内脲衍生物，他的前药为磷苯妥因纳，作用机制：阻断依赖性钠通道、抑制突出磷酸化作用，减少兴奋性递质释放，抑制神经元反复放电。 水溶性、吸湿性 苯妥因酸性弱于碳酸，水解性（氨气）、呈色性。 肝脏CYP2C9酶代谢肾排泄 “饱和动力学特点”用量大短时反复用代谢酶饱和代谢慢毒性大。代谢受氯霉素、青霉素、异烟肼抑制。 用于癫痫全身性、部分发作、持续状态，不能单独用于小发作，治疗三叉神经痛和洋地黄引起的心律不齐。首选癫痫大发作。不良反应：神经系统、造血系统、内分泌系统、淋巴系统等. 苯妥因N上被磷酸钠酯化为磷苯妥因钠。,二、巴比妥类同型物：恶唑烷双酮类（三甲双酮）丁二酰亚胺类（乙琥胺）,三甲双酮三线癫痫小发作药。 乙琥胺癫痫小发作首选药。 扑米酮是苯巴比妥2位氧去掉，氯离子通道开放剂，拟似GABA作用，抑制放电。 代谢物为苯巴比妥和苯基乙基丙二酰胺。 磷苯妥因钠：是苯妥英钠的磷酸酯前药。,主要用于其他药物难于控制的大发作、复杂的部分性发作或其他全身性发作。 卡马西平（二苯并氮杂卓5-甲酰胺）不溶于水，多晶型，吸湿片剂硬化，干燥室温稳定，遇光变色（形成二聚体和10、11-环氧合物），引起聚合和氧化。 通过CYP3A4肝代谢酶，形成环合物羟化肾胆汁排泄。,三、亚胺芪（二苯并氮卓杂）类：卡马西平（三环酰胺）、奥卡西平,四、脂肪酸类 五、GABN类似物及其他,不含氮原子的广谱抗癫痫药，抑制GABA降解或促其合成，使脑中GABA升高，通过脑的兴奋阈从而抗癫痫。 酰胺作用强于丙戊酸2倍，主要用于大发作、肌阵挛发作、失神发作、小发作。 肝CYP2C19CYP2C9酶代谢为氧化物，3-氧代丙戊酸和4-羟基丙戊酸（肝毒性）。卡马西平、苯巴比妥、苯妥因、拉莫三嗪抑制上述酶。 丙戊酸钠用于个各型癫痫、偏头痛、双相性精神障碍。（镇静、脱发、肝中毒、胰腺炎、闭经、不孕、致畸） 丙戊酸镁抑制GABA转移酶，治疗各型癫痫和双相情感障碍的躁狂发作。 氨基己酸（-氨基5-己烯酸）严重癫痫患儿有效安全的一种抗癫痫药。 加巴喷丁（4-氨基环己烷丁酸）用于全身强直阵发性癫痫及小发作，神经性疼痛的一线治疗药。 托吡酯（吡喃、磺酸酯）用于其他药物难于控制的经常发作的癫痫病，为GABA再摄取抑制剂。,环内酰脲类,第十章 抗癫痫药,二苯并氮 类和脂肪酸类,第十章 抗癫痫药,典型药物 ：苯妥英钠 ,化学名为5,5-二苯基乙内酰脲钠盐，又名大伦丁钠 。,第十章 抗癫痫药,性质,1.为白色粉末；无臭、味苦；微有引湿性。 2.水溶液呈碱性，在空气中渐渐吸收二氧化碳，析出苯妥英，使溶液浑浊。 3.分子中具有内酰脲结构，在碱性溶液中受热易水解，可生成二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。 4.水溶液加二氯化汞试液，可生成白色沉淀，在氨试液中不溶。 5.与吡啶-硫酸铜试液作用显蓝色。,典型药物 ：苯妥英钠,苯妥英钠吸收二氧化碳,典型药物 ：苯妥英钠,苯妥英钠水解,典型药物 ：苯妥英钠,卡马西平,第十章 抗癫痫药,丙戊酸钠,第十章 抗癫痫药,第十一章 抗精神失常药,抗精神失常药是用以治疗各种精神疾病的一类药物。根据药物的主要适应证，抗精神失常药可分为抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂症药和抗焦虑药四类。,第二篇 中枢神经系统药物,一、抗精神病药,抗精神病药对神经活动具有较强的选择性抑制，可在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动、妄想和幻觉等症状。抗精神病药主要治疗精神分裂症，故又称抗精神分裂症药、强安定药。抗精神病药按化学结构可分为吩噻嗪类（丙嗪和三氟拉嗪）、硫氮杂蒽类（噻吨）丁酰苯类（氟哌啶醇、哌隆）和苯酰胺类（舒必利）、二苯并二氮类二苯并氧氮类（氯氮平、洛沙平利培酮）。,第十一章 抗精神失常药,吩噻嗪类构效关系,1、3、4位有取代基活性降低，2位有吸电子基团活性增强（强度与电性成正比）CF3Cl COCH3 H OH（毒性与电性成反比）. 10位N上3碳原子作用最强，延长或缩短作用减弱或消失。 侧链末端为叔胺碱性，哌嗪基作用最强如奋乃静、三氟拉嗪，为脂肪胺锥体外系副作用最大。 肝CYP450酶5亚砜和砜、7、3、8羟氧化，10N侧链N脱烷基，代谢物与DAD2结合为活性物。 阻断脑内DA受体产生抗精神病作用。,典型药物 ：盐酸氯丙嗪 ,化学名为N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐，又名冬眠灵。,一、抗精神病药,理化性质,1.为白色或乳白色结晶性粉末，有微臭，味极苦， 有引湿性。 2.水溶液呈酸性反应，遇碱可析出游离氯丙嗪沉淀。 3.结构中的吩噻嗪环，易被氧化，在空气或日光中 放置，逐渐变为红色。遇氧化剂时氧化变色。加硝 酸后显红色，渐变淡黄色。与三氯化铁试液作用， 显稳定的红色。注射液加抗氧剂。 使用后在光照射下会产生红斑（光毒化过敏反应） 4、临床用于精神分裂症和躁狂症、镇吐、镇静、强化麻醉、人工冬眠（本品+杜冷丁+异丙嗪）。,典型药物 ：盐酸氯丙嗪,吩噻嗪环易氧化,一、抗精神病药,代谢：S和苯环氧化；侧链N的脱烷基反应；代谢物均可与多巴胺D2受体作用，为活性代谢物。,其他药物比较,氯丙嗪二甲氨基换成羟乙基哌嗪基为奋乃静，奋乃静氯替换为三氟甲基为氟奋乃静（进入胎盘和乳汁），氟奋乃静羟乙基替换为甲基为三氟拉嗪。 奋乃静抗精神病比氯丙嗪强6-8倍，有锥体外系和低血压（受体阻断剂）。 三氟拉嗪（甲哌氟丙嗪），与乙醇合用增强中枢抑制，与抗高血压合用产生体位性低血压，与舒托必利和阿托品合用不良反应相加。,二、硫氮蒽类（吩噻嗪10位N换为C并且测量双键）,2位取代基与侧链同侧为顺式（cis）（Z型），抗精神病活性大于反式。 氯普噻吨（氯丙嗪N单键换为C双键）（泰尔登）：淡黄、水不溶、氨臭、加硝酸亮黄色、紫外灯显绿色，室温稳定，光或碱分解为2-氯普噻吨和2-氯普噻吨酮（侧链双键）。 抗精神病、镇静、镇吐，不能用于癫痫、阻断受体，抑制胃酸药和泻药。 氯哌噻吨（氯普噻吨的二甲氨基换为羟乙基哌嗪基），对抗哌醋甲酯和啊扑吗啡的刻板行为，抗精神、躁狂、抑郁。与甲氧氯普胺和派普嗪增加锥体外系副作用。,氟哌啶醇,三、抗精神病药丁酰苯类及类似物,最早用于抗精神失常药，把氯换为三氟甲基为三氟哌多，哌嗪对位为苯并咪唑 酮时氟哌利多其抗DA、镇静、镇吐非常强，与镇痛药仪器注射“神经安定镇痛术” 把氟哌利多的咪唑酮的O换为S是替米哌隆，还有螺哌龙。,不溶于水对光敏感。其羟基制成癸酸酯长效可每四周注射一次 锥体外系反应、致畸。,四、苯酰胺类,舒必利：N-（N-乙基-2-吡咯甲基）-2甲氧基-5-磺酰氨基-苯甲酰胺 结构剖析：碱性基团（叔胺）、酸性基团（磺酰胺）、苯甲酰胺水解产生氨气。一个手性C。 S-（-）和消旋体抗精神病（作用于DAD2）、抗抑郁、镇吐、抑制胃液分泌、镇静不明显、镇痛，很少有锥体外系副作用。,五、二苯并二氮 类（氯氮平）和苯并氧氮 类氯噻平,氯氮平:7-氯-2-甲基哌嗪-二苯并二氮卓，多巴胺D1D2D3D4受体神经抑制剂，能抑制肾上腺素能、胆碱能、5-HT受体。首过效应，CYP3A4酶代谢，广谱抗精神病（精神分裂症），粒细胞减少，成瘾性，可降低患者自杀的危险。 把N-5换为S为氯噻平、N-5换为O洛沙平、洛沙平去甲基为阿莫沙平抗抑郁，代谢产物7（8）-羟基阿莫沙平有抗抑郁作用，本品增加巴比妥类、麻醉药镇痛药、抗组胺和其他抗精神病药的抑制作用。 氯噻平去氯的羟乙氧乙基哌嗪为喹硫平，用于精神分裂症和双极障碍急性躁狂相的短期治疗，有嗜睡、低血压副作用。 氯氮平的电子等排体奥氮平，用于精神分裂分裂症，奥氮平与盐酸氟西汀制剂是FDA批准治疗双机障碍患者抑郁症的唯一药物。 利培酮是运用拼合（瑞莫必利与替螺酮）原理设计的非经典抗精神病药物（精神分裂症、焦虑、抑郁） 替洛酮、帕利哌酮、盐酸齐拉西酮、硫利（兰索、甲磺）达嗪，用于治疗精神躯体障碍所致焦虑和紧张状态、儿童行为问题。,二、抗抑郁药 （三环类）,抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾患，常有强烈的自杀倾向，伴有自主神经或躯体性伴随症状。 抗抑郁药按作用机制可分为：去甲肾上腺素再摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、MAO抑制剂和其他类抗抑郁药。,第十一章 抗精神失常药,去甲肾上腺素重摄取抑制剂,（三环）二苯并氮杂卓类：丙咪嗪、地昔帕明（为丙咪嗪N-去甲基物）、氯米帕明。 （三环）二苯并环庚二烯类：多塞平（三环O）（E、Z=85:15）、碳代氧多塞平为阿米替林、去甲阿米替林（双苯并稠环多烯脂肪胺对光UV-B敏感）（抗抑郁，副作用镇静抗胆碱口干、嗜睡、便秘、排尿困难）、S、S瑞波西汀（SS+抗抑郁是RR-的2倍，生物利用度后者是前者90%）。,二、5-羟色胺重摄取抑制剂,氟西汀（丙胺醇衍生物）非三环类外消旋物，对NE:S（-）是R（+）100倍，对SERT（5-羟色胺重吸收转运蛋白）： R（+）是S（-） 8倍，（抑制CYP2D6、CYP3A4、CYP1A2、CYP2C19）其代谢物去甲基衍生物后者是前者的7倍。 盐酸帕罗西汀非三环类含有F、2个手性碳，3S4R(-)异构体，有首过效应抗抑郁症，15岁以下儿童忌用，不能饮酒，忌与单胺氧化酶抑制剂合用。食物能增加其吸收。 氯（氟）(去甲)伏沙明都有甲基、CN双键对光敏感，Z型无效，抗抑郁，无其他副作用，为非三环类SERT抑制剂。 舍曲林（2个手性碳）药用SS（+）异构体，其他异构体三个有5-HT重摄取抑制剂。 文拉法辛代谢物N-去甲和O-去甲文拉法辛双重抑制5-HT和NE多巴胺。（去甲基）西酞普兰、艾司西酞普兰（是西酞普兰的S构体）均有一个手性C，非三环。其R构体对S构体有拮抗作用，无首过效应。,盐酸氯米帕明 ,二、抗抑郁药,对日光较敏感，易被氧化。代谢产物为去甲替林，毒性低于阿米替林。,盐酸氟西汀,二、抗抑郁药,有2个手性碳，S、S(+)异构体抗抑郁活性是R、R（-）异构体的2倍。,三、单胺氧化酶抑制剂（MAOI-A或B）,可逆性地MAOI-A与去甲肾上腺素和5-HT代谢有关，第一个用于临床的是吗氯贝胺，无镇静作用。 度洛西汀是一个强效而平衡的选择性5-HT和NE双重重摄取抑制剂。噻吩类非三环类，治疗抑郁症、糖尿病外周的神经性疼痛、也是CYP2D6抑制剂，代谢物有药理活性。 米氮平是哌嗪并二苯并氮杂卓类抗抑郁药，1个手性碳，S比R对2受体结合，R比S对5-HT3抑制强。是米安色林的电子等排体。,第十三章 镇痛药,镇痛药主要作用于中枢神经系统的特定部位，可选择性地减轻或消除病人的痛觉，而不影响其他感觉。 常用于镇痛的药物有两大类，一类是解热镇痛药（非甾体抗炎药）；另一类是本节介绍的与阿片受体（受体成瘾、受体不成瘾）激动或抑制作用（纳洛酮）的镇痛药，习惯上称作麻醉性镇痛药，简称镇痛药。两类药的作用机制不同，适应证和副作用也不同。 镇痛药按结构和来源可分为吗啡及其衍生物（盐酸吗啡）、半合成（羟考酮注意无羟基、纳洛酮无氮烯丙基）合成镇痛药（吗啡喃类布托啡诺、苯吗喃类喷他佐辛、哌啶类杜冷丁、氨基酮类美沙酮、右丙氧芬；其他-曲马多、布桂嗪）和内源性阿片样镇痛物质（脑啡肽）。,第二部分 中枢神经系统药物,一、吗啡及其衍生物,吗啡具有悠久的药用历史，存在于罂粟浆果浓缩物即阿片中。阿片中至少含有25种生物碱，吗啡的含量最高可达20%左右。1804年从阿片中提取分离得到纯品吗啡，1847年确定分子式，1927年阐明化学结构，1952年完成全合成，1968证明其绝对构型。70年代后，逐渐揭示出其作用机制。 为了降低或消除吗啡成瘾性、呼吸抑制等副作用，得到更好的镇痛药，对吗啡进行了结构改造，得到许多吗啡的半合成衍生物。,第四节 镇痛药,典型药物 ：盐酸吗啡 ,化学名为17-甲基-3-羟基-4，5-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6-醇盐酸盐三水合物。,一、吗啡及其衍生物,A,B,D,C,E,五环菲或异喹啉B/C、C/D顺式、C/E反式，五个手性碳原子5R、6S、9R、13S、 14R，天然吗啡左旋体，对镇痛都有效的是左旋吗啡,性质,1.为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭；遇光易变质。 2.结构中既有酚羟基（3位），又有叔胺基（17位），为两性物。 3.在光照下能被空气氧化，生成毒性较大的伪吗啡（又称双吗啡是吗啡二聚物，毒性大）和N-氧化吗啡。氧、日光、紫外线和铁离子促使氧化 4.在强酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿扑吗啡（邻二酚被氧化为红色的醌，在碱性下被碘氧化二吗啡不能）。 5.可被铁氰化钾氧化生成伪吗啡，与三氯化铁试液反应生成亚铁氰化铁而呈蓝色。 6.有多种颜色反应可用作鉴别（Marquis反应显紫堇色，钼硫酸显紫色蓝色-绿色Frohde 反应）。 吗啡注射液在PH3-5稳定 临床用途：镇静、镇痛作用，有耐受成瘾性。对抗催产素对子宫的兴奋作用延长产程，禁用于分娩止痛剂哺乳妇女止痛。副作用：恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制。 代谢与排泄：3、6位酚羟基与葡萄糖醛酸结合肠肝循环、N脱甲基化后镇痛作用强，还有镇静作用。,典型药物 ：盐酸吗啡,吗啡氧化产物,典型药物 ：盐酸吗啡,吗啡脱水、分子重排,典型药物 ：盐酸吗啡,吗啡被铁氰化钾氧化,典型药物 ：盐酸吗啡,吗啡的颜色反应,盐酸吗啡的水溶液与中性三氯化铁试液反应显蓝色； 与甲醛硫酸试液反应，显蓝紫色（Marquis反应）； 与钼硫酸试液反应显紫色，继而变为蓝色，最后变为棕绿色（Frohde反应）。,典型药物 ：盐酸吗啡,半合成镇痛药,对吗啡进行结构改造： 1、羟基烷基化或酯化：3羟基为甲氧基为可待因， 6羟基为甲氧基为异可待因，6羟基乙酸酯化为6-乙酰吗啡，3、6羟基乙酸酯化为海洛因，7双键为单键6酮为羟吗啡酮， 3羟基为甲氧基7双键为单键6酮为盐酸羟考酮，N去甲基7双键变单键6酮为去甲羟考酮。 2、N烷基化（烯丙吗啡）。 3、14羟基化（N烯丙基6酮14羟基为盐酸纳洛酮）（ N环丙甲基6酮14羟基为盐酸纳曲酮） 4、6、14-亚乙基桥衍生物（蒂巴因、埃托啡、二氢埃托啡其为六环）。 可待因镇咳，羟考酮纯阿片受体激动剂镇痛抗焦虑止咳镇静，无极量。 海洛因易进入血脑屏障（亲酯大于吗啡）强成瘾为毒品，耐受身体依赖，镇痛强于吗啡，镇咳抗腹泻。世界上第一个合成前药。 纳洛酮和纳曲酮所有阿片受体纯拮抗剂（K），在PH3.0-4.5与三氯化铁显淡蓝紫色，吗啡过量解毒剂。 埃托啡镇痛为吗啡2000-10000倍，呼吸抑制难以逆转，未用。二氢埃托啡，精神依赖轻于吗啡，镇痛强于埃托啡,二、合成镇痛药,合成镇痛药按化学结构可分为 吗啡喃类（去掉D环6-OH78双键）（左啡诺B/C顺、C/E反，镇痛为吗啡6倍）（布托啡诺为N环丁基甲基，受体拮抗K受体激动，忌用于充血性心力衰竭或畸形心肌梗死） 苯基哌啶类（盐酸哌替啶从阿托品简化中发现，受体激动镇痛弱于吗啡，匹米诺定即去痛定、阿尼利定、洛哌丁胺、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼）（芬太尼镇痛强于500倍哌替啶强于吗啡600-800倍。） 氨基酮类（盐酸美沙酮、右丙氧芬） 苯吗喃类（喷他佐辛:N-2-甲基2-丁烯基、C环开两个甲基残基，意识和感觉分开的药， 受体拮抗K受体激动，1966年被WHO确定为第一个非麻醉性镇痛药。）,第十三章 镇痛药,典型药物 ：盐酸哌替啶 ,化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。,二、合成镇痛药,性质,1.为白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，易吸潮，遇光易变质。 2.具有酯的特性，在酸催化下易水解，在pH值为4时最稳定，短时间煮沸不至分解。（酯键旁空间位阻作用） 3.与碳酸钠溶液作用，析出游离碱，为油滴状物。 4.与三硝基苯酚的乙醇溶液反应，生成黄色结晶性的沉淀。 5.与甲醛硫酸试液反应，显橙红色。 通过血浆代谢为哌替啶酸（无活性），通过肝代谢为去甲基哌替啶（酸）（无活性）。去甲哌替啶消除慢易蓄积中毒引发癫痫，慢性疼痛不用。作用为吗啡1/10，麻醉前给药及人工冬眠。,典型药物 ：盐酸哌替啶,枸橼酸芬太尼,二、合成镇痛药,受体激动剂通过血脑屏障起效快作用强这呢痛为吗啡80-100倍，蓄积性中毒，死亡,盐酸美沙酮,二、合成镇痛药,用作海洛因引起的戒断现象治疗-美沙酮维持疗法（终身）。 与哌替啶构想相似，苯环空间位置阻不易发生羰基反应，C-6 手性碳，Q-T延长心动过速等副作用，药用消旋体，左旋镇痛强， 4位C换O为丙氧芬、两个苯环一指C-5，其中左旋镇咳右旋镇痛，左丙氧芬用于 感冒药复方之一。,44-二苯基-6-二甲氨基3-庚酮,喷他佐辛 K受体激动,二、合成镇痛药,哌啶类镇痛药比较,枸橼酸芬太尼：哌啶、N-苯基；亲脂性高、起效快、作用强，易透过血脑屏障产生蓄积性中毒，老年人更敏感。 阿芬太尼：含有四氮唑，作用强于吗啡，持续时间短。 瑞芬太尼：含哌啶丙酸甲酯，起效快，作用持续时间短。,二、其他合成镇痛药,盐酸布桂嗪阿片受体激动拮抗剂（混合型），镇痛为吗啡1/3，显效快，用于各种疼痛，耐受和成瘾。 盐酸曲马多受体激动剂，两个手性C，临床用外消旋体得益于左右旋的协同和互补（右旋抑制5-HT重摄取、左旋抑制去甲肾上腺素重摄取和受体激动剂），代谢物活性强于曲马多2-4倍，几乎无成瘾性。,镇痛药的构效关系和阿片受体,阿片受体（K共7个亚型）镇痛药与受体三点结合的模型： 1、负离子；2、芳环平坦区；3、烃基链相适应 的凹槽。（埃托啡除外） 受体激动剂构象解释： 1、芳环与叔胺是必需的，通过2-3个C连接，叔胺正离子。 2、酚羟基活性强，N上甲基最好，如为烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基激动剂转为拮抗剂或激动拮抗剂，为苯乙基镇痛强10倍。 3、 受体激动剂构象相同，芳环与哌啶环相连。,三、内源性阿片样镇痛物质,最早发现的两个脑啡肽，即亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽。它们在脑内分布与阿片受体的分布相似，与阿片受体结合后产生吗啡样作用。 继脑啡肽后，陆续发现20多种有镇痛作用的多肽类物质，统称为内啡肽。,第四节 镇痛药,第十二章 神经退行性疾病治疗药,帕金森病、阿尔茨海默病、亨延顿病、肌肉缩侧索硬化病是中枢神