分子靶向药物副反应的诊断和处理.ppt

黄诚 福建省肿瘤医院,分子靶向药物副反应 的诊断和处理,放疗,手术,化疗,分子靶向治疗是针对癌细胞或是组织相关的基因、受体、激酶等，在分子水平发挥作用的一种新型治疗方法,常见分子靶向药物的分类 常见分子靶向药物的副反应 分子靶向药物副反应的处理,index,常见分子靶向药物的分类 常见分子靶向药物的副反应 分子靶向药物副反应的处理,index,吉非替尼（Gefitinib） 厄罗替尼（Erlotinib）,常见分子靶向药物的分类,小分子表皮生长因子酪氨酸 激酶抑制剂（EGFR-TKI）,抗EGFR的单克隆抗体,西妥昔单抗（Cetuximab）,抗HER-2的单克隆抗体,曲妥珠单抗（Trastuzumab）,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂,依马替尼（Imatinib）,利昔妥单抗（Rituximab）,常见分子靶向药物的分类（续）,抗CD20的单抗,血管内皮生长因子受体抑制剂,贝伐单抗（Avastin）,多靶点激酶抑制剂,索拉非尼（Sorafenib） 舒尼替尼（Sunitinib） 拉帕替尼（Panitumumab）,常见分子靶向药物的分类 常见分子靶向药物的副反应 分子靶向药物副反应的处理,index,Anti-EGFR药物最常见的副反应 毛囊角化细胞增殖区域中存在EGFR的表达 并不表现为免疫系统的变态反应损害，而仅仅为EGFR抑制的直接反应 皮疹的发生率与药物剂量依赖性有关，但严重程度与药物剂量无关 Cetuximab皮疹的发展与治疗效果有潜在的联系，EGFR-TKI未到达共识,常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性）,皮疹一种为浅真皮层炎性细胞渗出而导致过度角化，另一种为化脓性的 浅表皮囊炎 皮肤活检可见明显变薄的角质层,常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性续）,A Pretreatment,B Posttreatment,Roy S.et al.Dermatologic side effects associated with Gefitinib therapy:clinical experience and management.,腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应，常导致治疗中断 EGFR在正常胃肠道黏膜过度表达，可抑制氯分泌，而EGFR抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性腹泻 药物直接损伤正常肠黏膜，从而减少了水分、电解质和其他物质包括脂肪的吸收而引起腹泻 正常肠道菌群的改变导致腹泻 EGFR突变状态与腹泻无明确相关性 ，但腹泻可作为EGFR抑制剂疗效的独立预测因素,常见分子靶向药物的副反应(胃肠道毒性）,舒尼替尼的血液学毒性较常见，需行对症治疗 ，粒细胞及血小板减少（粒缺性发热1%） 贫血的报道多见于长期用药的患者 ，具有剂量依赖性 曲妥珠单抗的血液系统毒性较少见（ IIIIV发生率1%） 利妥昔单抗维持治疗组白细胞减少和中性粒细胞减少发生率均较高 （IIIIV发生率4.2%） 伊马替尼治疗也有血液学毒性的报道 （IIIIV发生率6.2-8.2%）,常见分子靶向药物的副反应(血液学毒性）,多数靶向药物通过细胞色素通路在肝脏代谢 厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼和吉妥单抗均有一定的肝脏毒性 转氨酶升高、轻或重度胆汁淤积和肝衰竭 机制尚不明确,常见分子靶向药物的副反应(肝脏毒性）,人体正常肾组织中有不同程度VEGF、VEGFR、EGF及EGFR的表达 成为靶向治疗药物的攻击目标，造成对正常肾组织结构及肾功能的损害 VEGF抑制剂可降低组织和器官中的微血管密度 对血管内皮反应性下降 ，末梢血管阻力的毛细血管床减少，造成外周血管阻力增加 使血管内皮的eNOS活性下降造成NO合成减少 ，导致血压升高,常见分子靶向药物的副反应(肾脏毒性及高血压）,EGFR-TKI少见但极为严重的并发症 发生率1%，而致死率接近0.3% 表现为新发作的或加重的呼吸困难、无明显诱因下出现胸片新发渗出影 一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性的肺功能减退 有肺部合并症的患者更容易出现,常见分子靶向药物的副反应(间质性肺炎）,贝伐单抗可抑制内皮细胞再生，使血管内皮下的促凝血磷脂暴露而导致血栓形成 减少了氧化亚氮和前列环素的产生，也可促进血栓形成 过度产生促红细胞生成素，增加红细胞压积和血液黏稠度 促进肿瘤组织释放促凝血物质来提高其细胞毒效应，增加致炎细胞因子的释放导致损伤和原位血栓形成 贝伐单抗出血风险，与鳞癌、空洞形成或抗凝治疗相关 舒尼替尼有自限性的鼻衄以及伤口愈合部位和肿瘤内部出血事件,常见分子靶向药物的副反应(栓塞及出血）,利妥昔单抗，可导致免疫抑制及免疫抑制后的病毒感染，杀伤CD20阳性的肿瘤细胞和非肿瘤细胞 舒尼替尼可导致甲状腺功能减退,常见分子靶向药物的副反应(免疫抑制、甲状腺功能异常）,EGFR-TKI全身症状如乏力、疼痛，消化道症状如恶心、呕吐，眼毒性如红眼、干眼、角膜炎，毛发指甲改变如甲沟炎、瘙痒症、干皮症、多毛症等 索拉非尼的面部红斑、脂溢性皮炎，毛发指甲改变如秃头、点状甲下出血，手足皮肤反应性剥脱等 舒尼替尼出现眼眶周边水肿、头发色素缺失等 依马替尼头发色素沉着、皮疹以及水泡等 拉帕替尼面部色素沉着等,常见分子靶向药物的副反应(其他）,常见分子靶向药物的分类 常见分子靶向药物的副反应 分子靶向药物副反应的处理,index,绝大多数皮疹是可耐受的，不需要特殊的治疗 林可霉素软膏对许多病例有效，推荐治疗后皮疹一出现即使用 开始时局部使用抗生素，当出现大面积化脓性皮疹时可全身使用四环素类抗生素 爆发性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效 组胺拮抗剂可缓解皮肤瘙痒，无香味添加剂的护肤液对皮肤干燥症有效 皮肤毒性在暴露于阳光，高温及高湿度的环境下容易加重。因此患者外出时建议佩戴帽子及长衣保护皮肤，避免长时间暴露于阳光,分子靶向药物副反应的处理（皮肤毒性）,接受常规剂量治疗的患者中约有50%以上的患者会出现腹泻 多为I-II度，一般不需预先给予抗腹泻药物 75%左右的患者在第一周期的治疗就出现腹泻，给予抗肠蠕动药物可以缓解症状 三分之一的患者需要抗腹泻药物治疗 极少数患者需要停药及抗腹泻药物治疗,分子靶向药物副反应的处理（消化道毒性）,机制不明，目前多数治疗是经验性的 出现34级转氨酶升高（超过正常值上限的5倍），即应停药 恢复到1级以下，可减量后重新给药 若612周后未再次出现3级以上肝脏毒性，可恢复至初始剂量 若再次出现，则应停药 （伊马替尼治疗曾出现过致死性肝炎的报告 ）,分子靶向药物副反应的处理（肝脏毒性）,临床迹象表明间质性肺炎发生时应停止EGFR-TKIs的使用 急性期间质性肺炎时可通过停止药物服用和（或）短期使用类固醇激素来处理,分子靶向药物副反应的处理（间质性肺炎）,靶向药物的副反应绝大多数为12度，可以耐受 为可逆性，停药或药物减量后自行缓解 多出现在治疗的前几周，在后续的治疗中由于耐受反应逐渐减轻甚至消失而无需特殊处理 仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理 间质性肺炎、血栓栓塞、大出血以及继发性感染等致命性副反应较少出现，但是一旦出现造成的损伤难以恢复，治疗棘手,分子靶向药物副反应的处理（总结）,近十年来，建立在深入了解肿瘤发生发展分子机制基础上的靶向治疗成为肿瘤