非瓣膜性房颤患者服用新型口服抗凝剂讲诉.ppt

非瓣膜性房颤患者服用新型口服抗凝剂临床实践指南,河北医科大学第二医院 杨晓红,概述,新型口服抗凝药物（Novel Oral Anticoagulants，NOACs）包括直接凝血酶抑制剂（如达比加群）和直接a因子抑制剂（如阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班），较抗血小板药物和VitK拮抗剂等传统抗凝药物，具起效快、半衰期短、药物间相互作用少、无需监测凝血参数、有效安全比较高等显著优点，但临床实践中如何合理规范应用NOACs仍存在许多问题。,概述,2010欧洲心脏病协会（ESC）发布的房颤指南中主要针对一般情况中抗凝药物（包括NOACs）的应用推荐，但较少涉及特殊情况下NOACs的应用。在此基础上，欧洲心律失常协会（EhRA）于2013年5月发布了NOACs临床实践指南，分15个章节分别对NOACs应用时机、监测指标、特殊临床事件下应用、出血处理、患者依从性管理指导等方面进行详细阐述，现简要解读如下。,一、NOACs的规范随访,指南强调坚持规范用药的重要性，即重视通过随访对患者依从性进行监督管理，建议推广统一规范的房颤患者NOACs应用信息卡，内容包括：患者信息、就诊情况（时间、原因、相应诊断和处置）、随访计划（表1）、重要建议、同时服用的药物列表和紧急联系人等信息。尤其强调“不服药无保护”的概念，临床医师或随访小组工作人员应反复向患者进行教育和指导，强调坚持规律服药，勿自行停药、勿自行加药、勿自行换药，并且在手术等特殊情况下主动告知抗凝药物应用情况。,二、NOACs抗凝作用的监测,较VKAs，NOACs的一大优势在于无需定期检测凝血参数，无需据此调整剂量和给药间期，但特殊情况（如严重出血、血栓事件、急诊手术等）下需了解和监测其抗凝效应。不同NOACs达血药峰浓度时间为24 h，达血药谷浓度时间为1224 h，指南推荐谷浓度水平检测凝血指标能更有效反应其抗凝作用。aPTT可作为凝血酶抑制剂（达比加群）的监测指标，在达比加群常规剂量下（150 mg bid），aPTT达正常上限2倍，则提示出血风险。而对于a因子抑制剂，则推荐以PT作为监测指标。其他凝血参数（如dTT、ECT）不作为常规监测指标，INR与NOACs抗凝作用无明显相关性。,三、NOACs药物间相互作用和药代学影响,与VKAs相比，NOACs药物间相互作用小，但特殊情况下，仍需了解同服药物及共存疾病对NOACs代谢及效应的影响。大多数抗心律失常药物（如异搏定、决耐达隆、胺碘酮、奎尼丁）可通过抑制P-gp和/或抑制CYP3A4而影响NOACs吸收和清除，进一步影响其血药浓度。例如，服用达比加群2 h之内应用维拉帕米，可使得前者血药浓度上升至180，而2 h之后应用则对血药浓度影响较小。,三、NOACs药物间相互作用和药代学影响,指南将影响程度分四类：无需调整NOACs剂量（黄色）、需调整NOACs剂量继续使用（橙色）、不推荐同时应用（红色禁忌）、研究数据尚不足。目前相关数据主要针对达比加群，常用抗心律失常药物中，地尔硫卓几乎不影响达比加群血药浓度；胺碘酮可提高达比加群血药浓度，但无需调整剂量；决耐达隆可显著提高达比加群血药浓度，故联合应用为禁忌。,三、NOACs药物间相互作用和药代学影响,NOACs联合应用其他抗凝药物可增加出血风险，如联合抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷）可使出血风险增加60。,NOACs与药物相互作用的分级预警,四、抗凝剂之间的桥接,在抗凝剂之间转换时，抗凝治疗的连续性是减少出血风险的关键。这需要了解不同抗凝剂的药代动力学及药效学以及每个患者的背景。,NOACs与食物之间的相互作用,达比加群的吸收不受食物的影响，因此与饮食无关。 摄食可促进利伐沙班的吸收及提高它的生物利用率，建议利伐沙班与食物同服。 达比加群在胃肠道的吸收需酸性环境，PPIs及H2受体抑制剂虽可轻微降低达比加群的生物利用率，但不影响其临床作用。,华法林转换成NOACs,如果INR2.0，可立即给予NOACs。 如果INR在2.02.5之间，可立即给予或次日给予NOACs。 如果INR2.5，要根据实际INR值及华法林的半衰期（3642 h），等INR值降到2.5以下再考虑应用NOACs。,肝素、低分子肝素转换成NOACs,一旦停用静脉肝素即可用NOACs，但要考虑肾功能不全引起的药物蓄积。 停用低分子肝素后，在下一次需要用低分子肝素时用NOACs即可。,NOACs转换成华法林,NOACs与华法林要重叠应用直到INR达合适范围，需增加INR检测频率直至3次以上INR达标,就如华法林要与低分子肝素重叠一样。 不推荐负荷剂量的华法林。 因NOACs特别是a因子抑制剂会影响INR值，测INR应在下一次服NOACs之前，在最后一次服用NOACs之后24小时再测INR，确保充分抗凝。,NOACs转换成非口服抗凝剂,肝素与低分子肝素可在下一剂NOACs时应用。,NOACs之间的转换,可在下一剂NOACs时应用。,阿司匹林、氯吡格雷转换成NOACs,停阿司匹林、氯吡格雷即可服用NOACs。 除非必需，不建议它们合用，合用会增加出血风险。,五、患者依从性的管理,指南强调坚持规律服用NOACs的重要性，并指出患者依从性需考虑多个因素，包括：服药方案、教育宣传、家庭成员和医务人员共同参与和监督、科技参与管理等。同时指出，若患者应用NOACs的依从性差，可考虑更换应用VKAs。,六、NOACs用药错误的处理策略,指南对以下4种情况做出处理推荐 忘记服药：指南指出单次忘记服药，无需通过加倍服药来纠正。如bid用药时，若单次忘记服药，可直接跳过；而qd服药时，可在12 h内补服1次或直接跳过，之后仍按原用药方案继续服药。,六、NOACs用药错误的处理策略,双倍剂量用药：bid用药时，可取消12 h内的下一次给药，24 h后继续原治疗方案。而qd用药时无需停药，继续原用药方案即可。 不确定用药情况：bid用药时继续原用药方案继续服药，若qd用药，则建议额外补服1次，之后继续原方案。 过量用药：需评价患者凝血状况和出血风险，再予相应处理。,七合并慢性肾脏疾病（CKD）的AF患者,CKD可同时增加AF患者的血栓栓塞和出血风险，达比加群因其主要经肾脏代谢（80），其受肾功的影响明显高于a因子抑制剂。FDA批准小剂量达比加群（75 mg bid）用于重度肾功不全的患者（CrCl 1530 mL/min）。而ESC指南不推荐NOACs用于CrCl30 mL/min的患者。本指南指出：CKD患者应用NOACs不首选达比加群；对于CrCl50 mL/min的患者，可选择低剂量阿哌沙班（2.5 mg bid）和低剂量利伐沙班（15 mg qd）；透析患者建议应用VKAs，而非NOACs，同时建议CKD患者应用NOACs时，应至少每年1次检测肾功，若CrCl60 mL/min，则建议没半年检测其次，而CrCl 30 mL/min，则需每3个月检测1次。,八、过量应用但无出血表现或仅凝血参数异常提示出血风险时的处理,指南指出，当过量应用NOACs时，关键是明确有无出血，并可通过凝血参数的检测评价出血风险；并强调因NOACs半衰期短，暂时无出血或凝血参数未提示高出血风险时，可不予特殊干预，仅密切观察病情变化。,九、出血的处理,NOACs尚无特效拮抗剂和确切的凝血功能定量评价指标，故对其出血的处理策略相对有限。指南强调，了解末次给药情况和可能存在的影响NOACs血药浓度的因素十分必要。指南推荐的出血处理流程图如下：,九、出血的处理,九、出血的处理,需强调的是，a因子抑制剂较达比加群，其蛋白结合率高，故血透和活性炭对其清除能力有限。目前相关依据多来自体外研究和动物试验，其临床应用仍有待进一步证实。,十、择期外科和射频手术患者的处理,1. 何时停药？指南根据出血风险对手术进行分类（表2），并给出大部分择期手术根据出血风险和患者肾功水平明确术前停药时间推荐（表3）。,何时继续用药？,指南指出，经及时而完全止血的患者可在术后68 h继续应用抗凝药物：建议68 h应用具特效解毒剂的低分子肝素抗凝，4872 h后方可应用NOACs。针对房颤导管射频消融围手术期抗凝药物，尤NOACs的应用，目前多项研究尚无统一标准。,十一、急诊外科手术患者的处理,指南建议至少距NOACs末次给药12 h，最好24 h以上，以权衡出血风险。,十二、合并冠脉疾病的AF患者,指南指出，目前相关证据表明合并急性冠脉综合征（ACS）的AF患者应用三联抗栓方案（双联抗血小板药物+抗凝药物）使ACS后大出血的风险提高至少1倍，但预防缺血事件的效应却无明显差异，因此，指南强调应尽可能避免和缩短三联抗栓治疗。指南对3种常见临床事件做出实践指导： 1. 应用NOACs的AF患者伴新发ACS：推荐ACS围手术期暂停NOACs，以保证抗血小板药物或P2Y12抑制剂（如普拉格雷）的应用更加安全，并强调三联抗栓治疗增加出血风险（表4）。,十二、合并冠脉疾病的AF患者,2. 近期ACS（1年）的患者伴新发AF：ACS指南推荐急性冠脉事件后坚持双联抗血小板药物治疗1年，若在此期间新发AF，则应在综合分析动脉粥样硬化风险（GRACE评分）、血栓形成风险（ChA2DS2-VASc评分）和出血风险（hAS-BLED）的基础上，合理选择药物配伍，但仍需强调，不建议三联抗栓治疗（双联抗血小板药物抗凝药物治疗）（表5）。,十二、合并冠脉疾病的AF患者,3. 稳定冠脉疾病（1年）的患者伴新发AF：期研究表明1520患者具心梗病史，指南指出，单一应用NOACs优于VKAs，并强调在动脉粥样硬化高风险时，联合应用单剂量阿司匹林可增加出血风险（近60）。,十三、应用NOACs患者接受复律治疗,基于ESC房颤指南，发病超过48 h的AF患者应在复律前完善至少3周口服抗凝或经食道超声除外做心房血栓，复律后仍需规律口服抗凝达4周。目前，仍缺乏应用NOACs患者接受复律治疗的相关数据支持，亦无有效凝血参数评价过去3周NOACs的服用情况和抗凝效果。但指南指出，若规律服用NOACs达3周，在此基础上行转律治疗的安全性不低于华法林，现有待进一步的前瞻性试验证实。,十四、应用NOACs的患者发生卒中,1. 出血性卒中 指南指出，出血性卒中急性期应积极有效纠正NOACs相关的凝血异常，因NOACs暂无特效解毒剂，首要处理为停药和支持治疗。而急性期后是否需要继续NOACs抗凝以及NOACs剂量如何，目前尚无相关依据，临床应用时多以传统抗凝药VKA类推，即必要时可在出血性卒中后1014 h继续应用NOACs。当抗凝药物应用受限，而血栓形成风险较高时，可采用非药物手段预防血栓栓塞事件，如行消融治疗或左心耳封堵术。,十四、应用NOACs的患者发生卒中,2. 缺血性卒中 缺血性卒中后是否继续应用NOACs，主要取决于梗死灶的大小。以VKAs类推，若梗死灶无扩大趋势，无增加早期二次颅内出血的风险，则NOACs需继续应用。指南提及“1-3-6-12法则”，即：TIA患者1天后可应用NOACs，非致残性梗死灶较小患者则3天后开始应用，中度卒中建议6天后应用，而动脉供血区大面积梗死的患者则至少23周后方可应用NOACs。,十五、合并恶性肿瘤的AF患者,目前的临床研究均排除恶心肿瘤患者，但临床实践中，肿瘤合并房颤是常见的临床事件，尤其在老年患者中。恶性肿瘤可直接影响凝血系统，或通过放疗、化疗、外科手术等增加出血风险和血栓栓塞风险。指南强调，针对该类患者制定临床抗凝方案时，需进行多学科联合诊治，尤其是心脏病学医生和肿瘤病学医生（表6）。,总 结,综上，EhRA新型口服抗凝药物临床实践指导重视临床实用性，尤其对出血事件和特殊人群的NOACs应用给出具体建议和规范化处理流程，并强调药物应用依从性管理的重要性。但该指导主要基于各类NOACs的现有研究成果和临床经验总结，缺乏大规模期临床研究和长期临床用药观察以评价其安全性、有效性和可行性，仅以指导（Guide）形式对非瓣膜病性房颤患者的NOACs应用作出临床建议，而非指南（Guideline）。并且我们还需注意，指导