内科学anca相关性血管炎治疗进展.ppt

ANCA相关小血管炎 治疗进展,张 浩 教 授 中南大学湘雅三医院,ANCA相关小血管炎,韦格纳肉芽肿病（WG） 变应性肉芽肿性血管炎（CSS） 显微镜下型多血管炎（MPA）,ANCA相关小血管炎,我国发病率不清 80年代认识不足 90年代后期逐年增加,认识水平提高 方法学的改进,湘雅三医院,我国ANCA相关小血管炎的特点,疾病构成 WG: 20.4% MPA: 79.1% CSS: 0.5% ANCA的靶抗原 84% 识别MPO或PR3 MPO:PR3 = 6.7:1,Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 Shoichi Ozaki . Allergology International 2007; 56: 87-96,我科： WG 18.5% MPA 80.9% CSS 0.6%,国外： 以WG为主，约占80%,老年人患者的特点,99/234（42.3%）为老年人 老年人vs中青年 抗MPO抗体：94.9% vs. 80.0% MPA：79.8% vs. 50.4% WG：18.2% vs. 37.8% 肺受累重：发病和继发感染 年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素,Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209,我国以抗MPO抗体为主,我科：老年人96/163(57.0%) 间质性肺炎123/163(75.5%) 肾功能损害118/163（ 72.4%）,我国ANCA相关小血管炎的特点,误漏诊现象严重 发病至ANCA检测的时间 均数237.6 （3-1460）天 中位数 60天 23.2% 为 30 天内确诊 11.0%确诊需要1年 肾、肺最常受累 主要原因还是认识不够： 1.绝大多数基层医院没有独立的风湿科甚至肾脏科，未开展ANCA的检测 2.呼吸科、五官科、神经内科、ICU等相关科室医生对该类疾病的认识不够,Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,我国ANCA相关小血管炎,误漏诊多，如何解决？ 提高认识，综合诊断思维 1. S表示皮肤（skin） K表示肾脏(kidneys) L表示肺(lungs) E表示眼耳鼻喉(eye,ears, nose, and throat), N表示神经（nerve） 如有以上3个系统受累并除外感染及肿瘤应考虑血管炎诊断 2.不明原因的 Hb、WBC、PLT、ESR和CRP 规范化的ANCA检测 联合使用IIF法检测ANCA和ELISA法检测PR3和MPO抗原，对于ANCA相关小血管炎具有很高的特异性。 病理活检是确诊的金指标,ANCA相关小血管炎的治疗策略,诱导缓解治疗,长期保护肾功能 减少复发,维持缓解治疗,尽快控制炎症 争取完全缓解,治疗 目标,预防感染、减少副作用,治疗,诱导缓解治疗（初始治疗） 维持缓解治疗 复发治疗 EUVAS-European Vasculitis Study Group ,经典诱导治疗方案：激素和CTX,强的松 剂量：1mg/kgd，4-6周 10-15mg/d 维持 CTX 口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m 上述剂量直到病情缓解 months to one to two years 缓解率8590%，其中75%为完全缓解,UpToDate,静滴和口服CTX比较,两组病人存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别（也有研究认为静滴复发率高，口服死亡率高） CTX每月静点组： WBC减少发生率低（P0.01） 严重感染发生率低（P0.05） 性腺抑制发生率低（P0.05） 累积剂量小（16.43.7 vs 38.4 10.4，P0.05）,Arthritis & Rheum 1998,41(10):1835-1844,其它方案：激素联合MTX,可以应用于非致命性的疾病且肾功能正常或接近正常者（Scr177mol/L）； 尤其适合于应用CTX有禁忌者。 治疗过程中注意补充叶酸。 MTX与CTX比：两者诱导缓解率相当，但MTX复发率高于CTX，CTX白细胞降低发生率高，而MTX肝损害发生率高,De Groot K et al. Arthritis Rheum. 2005; 52: 2461-2469.,其它方案：激素加MMF,适用于难以耐受CTX患者 推荐：MMF1g/d加泼尼松1mg/kg/d治疗活动性AAV的诱导，完全缓解率78%，部分缓解率19%，无复发生存率在1年、3年、5年分别为63%、38%、27% -Stassen PM et al. Ann Rheum Dis. 2007,66(6):798-802 MMF的有效治疗剂量存在个体差异，需要检测血中MPA的水平给药 -Chaigne B et al. Clin Exp Immunol. 2014,176(2):172-9,急重症患者的诱导,MP冲击的适应症 新月体性肾炎 纤维素样坏死 肺出血,血浆置换的适应症 合并抗GBM抗体 弥漫性肺出血 ARF依赖透析,MP和PE间的比较,在并发新月体性肾炎的急性肾衰竭患者中，两者的死亡率相当 （MP 29% vs. PE21% ），但PE脱离透析的比率远高于MP（ 54% vs. 32% ）。 - Shoichi Ozaki . Allergology International 2007; 56: 87-96 对于起病时不依赖透析的病人，两组无显著性差异。对于起病时依赖透析的ARF病人，PE组3/4摆脱透析，而MP组仅2/7摆脱透析。 -Cole. Am J Kid Dis 1992; 20: 261269 血浆置换有助于ARF患者脱离透析,难治性患者的诱导,立妥昔单抗：诱导治疗的缓解率不亚于CTX，但价格昂贵，目前主要用于难治性或复发性AAV。 -Murgia G et al. Inflamm Allergy Drug Targets. 2014;13(4):275-87 -Latimer NR et al. Pharmacoeconomics. 2014 Jul 25. Epub ahead of print 抗肿瘤坏死因子：在常规诱导治疗中不推荐，但少数难治性或复发性AAV中可使用。 -Murgia G et al. Inflamm Allergy Drug Targets. 2014;13(4):275-87 美泊利单抗和奥马珠单抗：可用于CCS患者 -Murgia G et al. Inflamm Allergy Drug Targets. 2014;13(4):275-87 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）：传统的激素+CTX方案治疗无效或复发的WG病人。 -KI 2004，65（April）：14401448,诱导缓解期的感染问题,成为住院期间或前3个月致死的主要原因 可有机会性感染，类似免疫缺陷？ 真菌 卡氏肺孢子菌 混合感染 防治要点 老年人：免疫抑制治疗不可过于积极 检测T细胞计数，CD4+T细胞计数 预防治疗？ 复方新诺明？,Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209 Su T, et al. J Clin Rheumatol 2009 Mar 10.Epub,治疗,诱导缓解治疗（初始治疗） 维持缓解治疗 复发治疗 EUVAS-European Vasculitis Study Group ,维持缓解治疗,1 GC+CTX 2 GC+AZA 3 GC+MTX 4 GC+LEF 5 GC+MMF 6 GC+CsA,维持缓解治疗总结,激素：小剂量或停用 除CTX外，证据最为充分的是AZA 2年以上 禁忌与别嘌呤醇配伍？ MMF 注意肾功能 贫血？ 交替应用细胞毒药物？ 重症、不能达到完全缓解者,EULAR 对ANCA相关性血管炎的推荐治疗方案,EULAR：欧洲抗风湿联盟,治疗,诱导缓解治疗（初始治疗） 维持缓解治疗 复发治疗 EUVAS-European Vasculitis Study Group ,复发的判断,缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？ 症状与首次发病一致：70% 降钙素原、内毒素、G实验、TB-SPOT 高分辨肺部CT ANCA 重新阳性或滴度4倍升高 ESR和CRP？,Chen et al. J Rheumatol 2008;35:448-450,复发的治疗,缺乏循证医学证据。建议： 病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素