侵袭性肺真菌病的治疗.ppt

侵袭性真菌病的药物治疗,陕西省人民医院药学部 方志远,真菌感染的分类,侵袭性真菌病,定义 侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。,流行病学 在接受化疗的血液恶性肿瘤患者中，IFD的总体发生率为2.1，急性白血病骨髓增生异常综合征患者IFD发生率最高，尤其是在诱导化疗期间。 接受同胞相合移植及单倍体移植患者IFD的1年累积发生率分别为3.8和7.1，接受异基因造血干细胞移植患者IFD明显高于接受自体造血干细胞移植患者 。,侵袭性真菌病病原体,IFD最主要的两种致病菌：念珠菌和曲霉菌 国外研究显示曲霉菌及接合菌的比例在升高，而念珠菌和白念珠菌的比例在下降 国内CAESAR研究显示在化疗患者中病原菌仍以念珠菌为主,IFD的诊断,确诊IFD的诊断标准,真菌血症 血液真菌培养出现或获得霉菌(不包括曲霉菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属)、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。,临床诊断IFD的诊断标准,宿主因素,1. 近期发生中性粒细胞缺乏(中性粒细胞计数500/ul)并持续10 d以上 2. 接受异基因造血干细胞移植 3. 应用糖皮质激素超过3周(0.3 mgkg-1D-1以上)(变应性支气管肺曲霉菌病除外) 4. 90 d内应用过T细胞免疫抑制剂(如环孢素A，TNF-，某些单抗或核苷类似物 5. 侵袭性真菌感染病史 6. 患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷(如慢性肉芽肿或联合免疫缺陷病),临床标准,微生物标准,临床诊断IFD： 1项宿主因素+1项临床标准+1项微生物学标准 拟诊IFD： 1项宿主因素+1项临床标准 未确定IFD 具有至少1项宿主因素,IFD的治疗,预防治疗,对于重症患者 对免疫功能抑制的重症患者应进行抗真菌药物的预防治疗 对Icu内无免疫抑制的患者一般不进行抗真菌药物的预防治疗,对于血液病/肿瘤患者 接受异基因造血干细胞移植的患者 急性白血病初次诱导或挽救化疗的患者 预计中性粒细胞减少持续大于1周(如MDS)的患者 伴有严重中性粒细胞缺乏或接受抗胸腺球蛋白(ATG)治疗或造血干细胞移植的重症再障患者等。,初级预防(primary antifungal prophylaxis)：是指在具有发生IFD高危因素的患者中，在出现感染症状前预先应用抗真菌药物以预防真菌感染的发生。 再次预防(secondary antifungal prophylaxis，SAP)：是指对既往有确诊或临床诊断IFD病史的患者，在真菌感染达到完全或部分缓解后再接受化疗或造血干细胞移植并会导致长期中性粒细胞缺乏或重度免疫抑制时，给予能够覆盖既往感染真菌的广谱抗真菌药物以预防真菌感染的复发或新发IFD。,预防治疗有效的评判 1. 开始抗真菌治疗至停药后7 d内无新发IFD(突破性真菌感染)或原有真菌感染复发； 2. 治疗期间未因药物副作用或不能耐受而停药。,经验治疗,具有IFD危险因素，广谱抗生素治疗4-7 d无效的持续不明原因的发热 起初抗细菌有效，但3-7 d后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗。 发热为起始点，不需要具备任何微生物学或影像学证据，其目的在于早期开始应用抗真菌药物以降低IFD的相关病死率，是临床上的标准治疗方案,由于近年来氟康唑在预防治疗中的广泛应用，且曲霉和非白念珠菌在血液病患者中感染的比例已超过半数，氟康唑已不推荐用于抗真菌的经验治疗。,经验治疗的推荐药物 伊曲康唑 200 mg Q12 h ivgtt 4剂，后200 mg Qd ivgtt 卡泊芬净 70 mg/d 1剂，后50 mg/d ivgtt 脂质体两性霉素B 3 mg/kg/d ivgtt 两性霉素B 0.5-1.5 mg/kg/d ivgtt 伏立康唑 6 mg/kg Q12 h ivgtt 2剂，随后4 mg/kg Q12 h ivgtt ，或200 mg Bid口服 米卡芬净 100-150 mg/d。,诊断驱动治疗,三个条件： 患者出现广谱抗生素治疗无效的持续中性粒细胞缺乏发热 合并有IFD的微生物学标志：GM/G试验阳性、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性、影像学标志 不能达到确诊或临床诊断时给予的抗真菌治疗。,优势： 既能够使患者尽早接受抗真菌治疗以保证疗效，又能够减少抗真菌药物的过度应用 推荐药物： 经验治疗基本相同，但对于真菌感染的病原更具有针对性，可以选择的药物包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B及其脂质体 疗程 应根据所获IFD的证据而定，至少应用至体温降至正常、中性粒细胞恢复且临床状况稳定，同时IFD的微生物学指标转阴。,经验治疗/诊断驱动治疗有效的评判 1开始抗真菌治疗至停药后7 d内无新发真菌感染； 2开始治疗至停药后7 d内患者存活； 3治疗期间未因药物副作用或缺乏疗效导致停药； 4开始治疗后患者在中性粒细胞缺乏期间退热； 5确诊或临床诊断的IFD(基线真菌感染)在治疗结束时达到完全或部分有效。,目标治疗,是指在患者达到临床诊断或确诊IFD后进行的抗真菌治疗 由于感染真菌的原菌较明确，可依据真菌种类、药物抗菌谱、性价比及病人的具体情况选择用药。,抗真菌药物分类,抗真菌药物作用机制,抗真菌药的PK/PD分类,抗真菌药PK/PD 特征,LAMB ：两性霉素脂质体；FLU ：氟康唑；ITRA ：伊曲康唑；VOR ：伏立康唑；POS ：泊沙康唑；ANI ：阿尼芬净；CAS ：卡泊芬净；MICA ：米卡芬净；5-FC ：5- 氟胞嘧啶,抗真菌药的抗菌活性比较,抗真菌药物临床适应症,LAMB ：两性霉素脂质体；FLU ：氟康唑；ITRA ：伊曲康唑；VOR ：伏立康唑；POS ：泊沙康唑；ANI ：阿尼芬净；CAS ：卡泊芬净；MICA ：米卡芬净；5-FC ：5- 氟胞嘧啶,用药的注意事项,两性霉素B 1、肾功能损害常见，少数患者可发生肝毒性、低钾血症、血液系统毒性，因此用药期间应定期测定肝肾功能、电解质、血象、心电图等。 2、应避免联合应用其他肾毒性药物，出现肾功能损害时，根据其损害程度减量给药或暂停用药。 3、原有严重肝病者不宜选用本类药物。 4、本类药物需避光缓慢静脉滴注，常规制剂每次静脉滴注时间为46 小时或更长；含脂制剂通常为24 小时。 5、给药前可给予解热镇痛药或抗组胺药或小剂量地塞米松静脉推注，以减少发热、寒战、头痛等全身反应。 6、治疗中断7 天以上，需重新自小剂量（0.25mg/kg）开始用药，逐渐递增剂量。,氟胞嘧啶： 1、本药禁用于严重肾功能不全及对本药过敏的患者。 2、骨髓抑制、血液系统疾病或同时接受骨髓抑制药物的患者，肝、肾功能损害的患者应慎用本药。 3、老年及肾功能减退患者应根据肾功能调整剂量，并尽可能进行血药浓度监测。 4、用药期间应定期检查血象、尿常规及肝、肾功能。 5、定期进行血液透析和腹膜透析的患者，每次透析后应补给一次剂量。,三唑类： 1、本类药物禁止与西沙必利、阿司咪唑、特非那定和三唑仑合用，因可导致严重心律紊乱。 2、本类药物可致肝毒性，偶可出现严重肝毒性，包括肝衰竭和死亡，在治疗过程中应严密观察临床征象及监测肝功能，一旦出现肝功能持续异常，须立即停止治疗。 3、伊曲康唑不可用于充血性心力衰竭以及有充血性心力衰竭病史的患者。 4、伊曲康唑和伏立康唑注射剂中的赋形剂主要经肾排泄，因此两者注射剂分别不宜用于肌酐清除率30 ml/min（伊曲康唑）和50 ml/min（伏立康唑）的患者。,5、氟康唑不推荐用于6 个月以下婴儿；伊曲康唑不推荐用于儿童患者；伏立康唑不推荐用于2 岁以下儿童患者。 6、伏立康唑通过细胞色素P450 同工酶代谢，与华法林、环孢素A、他克莫司、苯妥因、奥美拉唑、非核苷类逆转录酶抑制剂、苯二氮卓类、他汀类、双氢吡啶钙通道阻滞剂、磺脲类口服降糖药、长春花碱等药物存在相互作用。 7、泊沙康唑可通过抑制CYP3A4，干扰其他药物代谢，故禁止与麦角生物碱类药物（麦角胺、二氢麦角胺）、特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、卤泛群或奎尼丁合用；应避免与西米替丁、利福布汀、苯妥因合用。泊沙康唑与环孢霉素、他克莫司及咪唑达仑合用时，后数者需减量使用，并监测血药浓度。,棘白菌素类 1、除非利大于弊卡泊芬净不宜与环孢素合用，因可导致血清转氨酶升高。 2、卡泊芬净不推荐用于18 岁以下儿童。 3、应用