抗菌机制和细菌耐药性.ppt

以内酰胺类药物为代表的抗生素的抗菌机制和细菌耐药性,一、抗生素的概况,一、抗生素的概况,、抗生素的定义 抗生素（antibiotics），是微生物在代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动，甚至杀死他种微生物的化学物质。,一、抗生素的概况,、抗生素的抗菌性能 抗生素主要作用在菌类的生理方面，通过生物化学方式干扰菌类的一种或几种代谢机能，使菌类受到抑制或杀死。由于抗生素的这种特殊作用方式，使它的抗菌作用具有以下几个特点：,一、抗生素的概况, 选择性作用 因为各种微生物各有固定的结构和代谢方式，各种抗生素的作用方式也不相同，所以一种抗生素只对一定种类的微生物有抗菌作用，即所谓抗菌谱。 选择性毒力 抗生素对人体及动、植物组织的毒力，一般远小于它对致病毒的毒力，这称为抗生素的选择毒力。 引起细菌的耐药性,二、抗菌药物作用机制,二、抗菌药物作用机制,抗菌药物对病原菌高度的选择性毒性作用，是由于抗菌药物作用于病原菌某些特殊的靶位，干扰了病菌正常的生化代谢过程，影响其结构或功能，致使其失去生长繁殖的能力而达到抑制、杀灭的作用。主要分为三个方面 ： 、干扰细菌细胞壁的合成 、损伤细菌细胞膜及其功能 、影响细菌体内生命物质的合成,二、抗菌药物作用机制,细菌结构与抗菌药物作用部位示意图,二、抗菌药物作用机制,、干扰细菌细胞壁的合成 细菌细胞壁的主要成分是质壁，又叫黏肽或多聚糖。细菌因细胞壁中黏肽的含量的多少而主要分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。,二、抗菌药物作用机制,革兰阳性球菌和阴性杆菌细胞壁、细胞膜、外膜与内膜的结构示意图,二、抗菌药物作用机制,、损伤细菌细胞膜及其功能 损伤细菌细胞膜影响其功能的抗菌药物主要是抗革兰氏阴性杆菌的多肽类抗生素（多黏菌素类）和抗真菌的多烯类抗生素。,二、抗菌药物作用机制,、影响细菌体内生命物质的合成 凡能阻碍细胞浆内核酸代谢和蛋白质合成的药物，均可抑制细菌的生长繁殖或杀死细菌。主要分为两个方面： 抑制细菌核酸的合成（比如影响细菌叶酸代谢和抑制核酸的合成） 抑制细菌蛋白质的合成（主要使因为细菌的核糖体的沉降系数不同造成的生理生化作用的不同，这正好成为抗菌药物的选择性影响细菌蛋白质合成条件。,三、内酰胺药物的抗菌作用机制,三、内酰胺药物的抗菌作用机制,各种-内酰胺类抗生素的作用机制是均能抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻碍细菌细胞壁的合成，使细菌细胞壁缺损，外环境水分渗入菌体膨胀裂解而死，若还具有触发细菌自溶酶活性的作用，则可杀灭细菌。由于哺乳动物细菌无细胞壁，不受-内酰胺类抗生素的影响，故对人体的毒性小。,三、内酰胺药物的抗菌作用机制,PBPs细菌细胞壁黏肽合成酶就是位于细菌细胞膜上的特殊蛋白，称青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins,PBPs），此乃-内酰胺类抗生素的作用靶点，之所以把这些蛋白质称之为PBPs，是因为这些蛋白都能被青霉素对活性-位点丝氨酸进行共价修饰。,三、内酰胺药物的抗菌作用机制,青霉素的抗菌作用反应式如下：,四、细菌耐药性引发机制,四、细菌耐药性引发机制,、产生灭活活抗菌药物的酶 细菌可通过耐药因子产生灭活抗菌药物的酶，是抗菌药在与细菌作用钱即被破坏二失去抗菌作用。例如，真对内酰胺类抗生素可产生内酰胺酶，对氨基苷类抗生素可产生相应的钝化酶。,四、细菌耐药性引发机制,、抗菌药物作用靶位被修饰活靶位的突变引发的耐药性 A靶位的改变。主要有三种： 基因改变产生低亲和力的靶酶； 靶酶的合成大大增加； 产生新的靶酶替代原来的靶酶；,四、细菌耐药性引发机制,、抗菌药物作用靶位被修饰活靶位的突变引发的耐药性 B. 靶位结构的改变 某些细菌的蛋白的靶位发生了结构的变化导致了抗菌药物不能与之结合或者亲和力下降引发了耐药性。,四、细菌耐药性引发机制,、抗菌药物渗透障碍引发耐药 A. 细胞外膜渗透性降低引发的耐药： 革兰氏阴性菌就不同，它的细胞壁外还有一层细胞外膜（主要是脂多糖）起着有效的屏障作用。一些有高选择渗透性外膜的细菌可通过降低外膜的渗透性而发展成为耐药性。 B. 细菌对抗菌药物的泵出作用导致耐药性。,五、细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性,五、细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性,1、内酰胺酶引发的耐药性（主要原因） -内酰胺酶来源于细菌细胞壁合成酶(即前面说的PBPs)，是由于细菌合成PBPs的过程中的基因的变异而造成的。-内酰胺类药物在这类酶的作用下，使-内酰胺环水解开还，而-内酰胺环是与PBPs结合的活性功能部位，因此-内酰胺环的破坏使其失去了干扰细菌细胞壁合成的功能。,五、细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性,五、细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性,、由PBPs介导的细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 这不是细菌对-内酰胺类抗生素的主要耐药性。由PBPs介导的-内酰胺类抗菌药物的耐药性是由多种因素决定的，因为这种药物有多个作用靶位。因此，只有当所有的-内酰胺类药物作用靶位的亲和力降低时细菌才能达到对药物较高的耐药性。而亲和力的降低是主要原因。,-内酰胺类药物 向肽聚糖扩散 PBPs 抑制肽聚糖合成,五、细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性,下图为上述两种耐药的原理,(A),活化自溶酶,-内酰胺酶 不能与药物结合,细胞存活 细胞存活 细胞死亡,-内酰胺药物 孔蛋白 细胞质网 PBPs 抑制肽聚糖合成,五、细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性,(B),缓慢进入 -内酰胺酶 细胞死亡,药物破坏 -内酰胺酶,五、细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性,3、-内酰胺酶抑制剂则可克服这些由于内酰胺酶而引发的耐药性。克拉维酸是第一代被应用于临床的内酰胺酶抑制剂。其作用机理是克拉维酸对内酰胺酶的活性位点有高亲和力。,五、细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性,克拉维酸的作用机制,五、细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性,其它内酰胺酶抑制剂的作用机制,五、细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性,、细菌外膜通透性的降低导致对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 革兰氏阴性菌的外膜上存在由5种不同的外膜孔蛋白（outer membrane porin,Omp）:OmpF(37Kd) 、 OmpC（38Kd）、PhoE(36Kd) 、LamB和蛋白K。,五、细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性,、细菌外膜通透性的降低导致对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 大部分-内酰胺类抗生素可以通过外膜孔蛋白（主要是OmpF 和OmpC）而进入细菌胞内，但不同的-内酰胺酶通过孔蛋白的速率不同。但存在于外膜的孔蛋白一旦缺失或减少，可明显的导致产生对这类抗生素的耐药性。,六、总结,六、总结,有些细菌的耐药性机制是单一的，但是有的却是多重的，例如：有些革兰氏阴性菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制氏多重的，即这些细菌能够同时利用如上所述的-内酰胺酶介导的耐药性机制，PBPs介导的耐药性机制以及外膜孔蛋白改变导致通透性降低的耐药机制来抵御抗菌药物的作用。,六、总结,革兰氏阴性菌抗菌药物的多重耐药机制,六、总结,对细菌耐药性认识的误区 临床上最普遍的对细菌耐药性理解的错误概念是：细菌耐药性与抗菌药物剂量的滥用有关。根据这一错误概念就引出了这样一个片面性说法：即为了延长抗生素的有效性，必须限量使用。但由充分的例子说明事实并非如此。像头孢噻肟这样的抗生素已被使用了将近30年，其耐药性却无明显增加。,六、总结,控制细菌耐药性的策略 耐药性是一个与特殊抗生素有密切关系的问题所以控制细菌耐药性的策略不应该是