抗菌药物合理应用及现状分析.ppt

抗菌药合理应用及我院现状分析,提要,1、抗菌药合理应用 2、我院抗菌药使用存在的问题,抗菌药合理应用,抗菌药物的发现及对人类的帮助,抗菌药物的发明和应用是20世纪医药领域最伟大的成就之一。 人类应用抗菌药物有效地治愈了各类严重的细菌感染性疾病；进而掀起了抗菌药物的研发和广泛应用的高潮。,成就面前的严酷事实,人类对抗菌药物的认识出现误判 人类在抗菌药物开发应用所获巨大成就面前，开始藐视感染性疾病的危险，对抗菌药物的应用也变得为所欲为。 人类想当然地以为神药永远存在，旧药虽然最终失效，而更新、更好、作用更强的药物将会取代它们。 但我们现在看到的趋势却并非如此。人们发现一些原本容易治疗的细菌感染性疾病现在有了新的变化，原本有效的抗菌药物已经不再能有效控制感染了。 致病细菌对抗菌药物产生耐药的事实，很快就被证实，而且一些致病菌耐药性发生和传播的势头令人瞠目。,成就面前的严酷事实,抗菌药物滥用造成严重耐药 金黄色葡萄球菌对青霉素G的耐药率，在20世纪40年代初仅1%，到本世纪初则飚升超过90%； 一种耐药性极高、致病力极强的耐甲氧西林金葡菌（MRSA），1974年的分离率为2%，而到本世纪初则迅速增至39.7%，成为导致医院内严重细菌感染的主要致病菌； 耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）亦迅猛发展。本世纪初，我国大城市医院抽样调查其分离率达22.5%，而在美国其分离率高达33.5%，且由该耐药菌感染致死的病例逐年增多；,成就面前的严酷事实,抗菌药物滥用造成严重耐药 20世纪80年代合成喹诺酮类抗菌药物上市，临床致病菌对这类新型抗菌药物耐药菌株几乎为零，但经过20年的广泛使用，临床致病菌对这类合成抗菌药物的耐药率已高达70%至82%。,成就面前的严酷事实,抗菌药物滥用造成严重耐药 20世纪，人类凭籍链霉素、异烟肼和利福平等一度有效控制了结核病的发展，并曾预期20世纪末可在发达国家消灭结核病。但上世纪80年代末，我们看到一个严酷的事实，许多结核病患者用现有抗菌药物治疗，病情得不到控制，不少患者感染的结核杆菌出现了多重耐药性，全球结核病疫情迅速回升。 WHO在1993年宣布结核病全球紧急状态，并呼吁迅速行动与结核病危机进行斗争。,新型抗菌药物上市逐年递减,正确使用抗菌药物,抗菌药分类及特点,常用抗菌药分类,1.抑制细菌细胞壁合成：-内酰胺类（青霉素类， 头孢菌素类，其它类），万古霉素，磷霉素等 2.影响细菌胞浆膜通透性：多粘菌素、两性霉素B等 3.抑制细菌核酸代谢： 影响叶酸代谢： 磺胺类、甲氧苄啶(TMP) 抑制DNA合成： 喹诺酮类（沙星类） 抑制RNA合成： 利福霉素类（RFP） 4.抑制细菌蛋白质合成：氨基苷类，四环素类， 大环内酯类（红霉素），克林霉素等 5. 抑制-内酰胺酶 ： 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等,一青霉素类,1、青霉素G与青霉素 其抗菌谱窄。虽然对革兰阳性菌、阴性球菌、流感杆菌等少数革兰阴性杆菌及螺旋体均有良好作用，但主要用于不产酶的革兰阳性菌包括葡萄球菌、链球菌属等所致感染。 2、耐酶青霉素 甲氧西林，苯唑西林（耐酸耐酶，抗菌活性低） 抗菌谱窄。对-内酰胺酶稳定，主要用于产酶葡萄球菌所致的各种感染。 药物难以透过血脑屏障,3、广谱青霉素 氨苄西林、阿莫西林 （耐酸不耐酶） a.抗菌谱广，增加了对革兰阴性杆菌的作用（绿脓杆菌除外） b.在胆汁中浓度高，易透过血脑屏障，在脑脊液中可达有效水平。 c.不耐酶 主要用于革兰阴性杆菌、不产酶的革兰阳性菌所致各种感染，包括中枢神经系统感染。,4、抗绿脓杆菌的广谱青霉素 羧苄西林 哌拉西林 （不耐酸不耐酶） 抗菌谱广，对包括绿脓杆菌在内的各种革兰阴性杆菌均具良好的抗菌作用。对脆弱类杆菌等厌氧菌也有一定作用。哌拉西林 对革兰阴性杆菌的作用是本组最强 。 胆汁中浓度均较高；易透过血脑屏障 。 主要用于各种革兰阴性杆菌，尤其是绿脓杆菌所致的感染。,二.头孢菌素类,A，繁殖期杀菌剂 ，组织分布好，部分品种可透过血脑屏障。 B，毒性低，一般能安全用于小儿、老人和孕妇。 C，大多数头孢菌素对内酰胺酶比青霉素类稳定，耐酸 D，其抗菌谱对常见致病菌的覆盖率高 但对肠球菌和脆弱类杆菌的作用甚微 .,头孢类的分类及特点,抗革兰阳性菌 抗革兰阴性菌 一代+ + 二代+ + 三代+ + 四代+ + 各代头孢菌素抗菌谱的侧重点不同，较重的革兰阳性菌感染宜选第一代头孢，而较重的革兰阴性菌感染宜选第三代头孢。然而对青霉素耐药的肺炎球菌对第三代头孢非常敏感 . 注意：头孢一、二代有肾毒性,三.其它内酰胺类,主要包括： 头霉素 氧头孢烯类 碳青霉烯类 单环类 内酰胺酶抑制剂,头霉素,头孢西丁.头孢美唑 . 头孢米诺 共同特点: 1)对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性； 2)对内酰胺酶非常稳定。 主要用于革兰阴性需氧菌与厌氧菌的混合感染,氧头孢烯类,主要有拉氧头孢和氟氧头孢 具有第三代头孢菌素类似的抗菌谱，且对各种厌氧菌具强大的抗菌作用；对内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液。 主要用于革兰阴性需氧菌与厌氧菌的混合感染，但不宜用于绿脓杆菌感染 不良反应：影响凝血功能可导致明显出血，合用Vk,碳青霉烯类,亚胺培南、美罗培南 共同特点为抗菌谱极广，抗菌作用强，对革兰阳性与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均具有良好作用， 最大的特点为适用于多重耐药或产内酰胺酶的菌株引起的严重的需氧革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染。 亚胺培南 具一定中枢毒性和肾毒性，易被肾脱氢肽酶水解，需合用西司他丁（泰能）,美罗培南 对各种革兰阴性菌包括绿脓杆菌、肠杆菌科的作用更优 对阳性菌较亚胺培南弱 该品最大的特点为对脱氢肽酶稳定，不需与酶抑制剂合用；且中枢毒性较低；不仅可静滴，还可肌注给药 。几乎无肾毒。,单环类,主要品种为氨曲南 抗菌谱窄，对革兰阴性杆菌和绿脓杆菌有良好抗菌作用， 对革兰阳性菌和厌氧菌作用差 与青霉素和头孢菌素很少发生交叉过敏反应 用于敏感的革兰阴性杆菌和绿脓杆菌感染， 亦可用于对青霉素类和头孢菌素类过敏的患者,内酰胺酶抑制剂,主要包括克拉维酸、舒巴坦 和他唑巴坦 他唑巴坦的抑酶作用最强，依次为克拉维酸和舒巴坦。 舒巴坦和他唑巴坦可透入脑脊液 和不耐酶的青霉素类和头孢菌素类组成复方制剂，使其重新对产酶的菌株恢复其抗菌活性 （氨苄西林/舒巴坦 阿莫西林/克拉维酸 哌拉西林/他唑巴坦 头孢哌酮/舒巴坦）,四.氟喹诺酮类,抗菌谱广，快速杀菌剂，不仅对各种革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌、不动杆菌均具有良好抗菌活性，而且对革兰阳性菌、以及衣原体、支原体、军团菌、结核杆菌及非典型分支杆菌、麻风杆菌等细胞内病原体均具强大作用。 组织分布好，可透入脑脊液，更适用于前列腺、骨关节、中枢神经系统感染,常用品种诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星 诺氟沙星口服生物利用度低，适合肠道内的革兰阴性杆菌感染，如痢疾杆菌 氧氟沙星对革兰阳性菌的作用较强，对革兰阴性菌的作用稍次于环丙沙星；其口服生物利用度高，分布广，不良反应发生率低 环丙沙星对革兰阴性菌包括绿脓杆菌的作用较突出，其静脉给药更适用于严重感染者。,左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，其抗菌作用比氧氟沙星强 2倍,口服吸收率高达100；不良反应更少。 莫西沙星特点：在保持原有抗革兰阴性菌作用的基础上，更加强了抗革兰氏阳性菌、抗厌氧菌，抗耐药菌的特点，且抗菌作用优;不良反应轻; 体内分布更广，半衰期长，每天给药一次,五.大环内酯类,快速抑菌剂，高浓度时为杀菌剂。 阿奇霉素与克拉霉素对革兰阳性菌、某些革兰阴性菌如流感杆菌、淋球菌等的作用增强，多优于红霉素； 对厌氧菌、脆弱类杆菌等以及支原体、衣原体的作用也优于红霉素； 口服吸收好，组织内浓度多明显高于血药浓度；半衰期较长，每日服药次数少； 不良反应包括肝毒性低于红霉素。,主要用于院外获得性呼吸道感染、淋病、非淋球菌泌尿生殖道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎 克拉霉素的抗菌作用更为突出,还用于幽门螺杆菌感染（消化性溃疡）,六.氨基糖苷类,药物：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素 抗菌谱： G G 特别是需氧G杆菌 链霉素、卡那霉素：结核杆菌 庆大霉素、妥布、阿米卡星：绿脓杆菌 抗菌特点： 1.静止期杀菌剂，与青霉素类配伍疗效提高。 2. 口服难吸收 ：用于肠道感染、术前肠管消毒 尿中原形排泄：可用于泌尿道感染 (碱化尿液作用增强） 3.耳毒性、肾毒性明显，疗程不超过12周,七.多肽类,去甲万古霉素 与万古霉素 对各种革兰阳性菌特别是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）与表葡菌（MRSE）及 肠球菌属具强大抗菌活性， 本品有确切的耳、肾毒性 .肾功能不全者、老年人、新生儿不轻易选用。必须选用时应严格调整剂量 !口服可治疗艰难梭菌所致的对甲硝唑治疗无效的伪膜性肠炎.,八.硝基咪唑类,甲硝唑、替硝唑、奥硝唑的共同特点为： 对多种厌氧菌包括脆弱类杆菌、幽门螺杆菌具良好的抗菌作用， 本组药物对所有的需氧菌无效。 口服吸收好，直肠栓剂给药在血中也可达有效浓度。组织分布好，在各种体液包括脑脊液、唾液、精液中均达有效浓度。,抗菌药给药方法,决定剂量依赖性疗 效的关键参数 8-10,与临床疗效有关的PK/PD参数,决定时间依赖性疗 效的关键参数 40% X ,药代动力学与药效动力学(PK/PD),根据PK/PD ，抗生素可分为： 浓度依赖型（如喹诺酮类） 时间依赖型（如头孢类） 喹诺酮类临床疗效主要取决于: Cmax/MIC：8-10 AUC24/MIC(AUIC)：100-125(喹诺酮类对革兰氏阴性肠杆菌与绿脓杆菌*) ，30(左氧氟沙星对肺炎链球菌*) 头孢类临床疗效主要取决于: TMIC：药物浓度超过MIC的时间( 40% X ),时间,浓度,Cmax,MIC,Cmax/MIC,TMIC,*Ambrose PG,Grasela DM et al. Antimicrob Agents Chemoth.2001;45:2793-2796,抗菌药的药效动力学分类,抗菌药的药效动力学分类,氨基糖苷类的给药方案,量效规律 氨基糖苷给药方案选择一日一次疗法有利于Cmax/MIC812，疗效高，防止耐药突变株的产生。其机理为：首次接触效应；PAE 氨基糖苷一日多次给药（如812小时给药一次）是在首次接触效应之后恰好在“ 适应性耐药期”给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐药。适应性耐药2h开始616小时耐药性最高，24小时药效部分恢复。,氨基糖苷类的给药方案,PK,PD,ADR,Cmax/ MIC,一次给药消除加快 dC/dt=kC,饱和性积累，多次给药体内积累多,PD是浓度依赖性 ADR是时间依赖性,一天一次给药耳、肾毒性多次给药,氨基糖苷类的给药方案,根据药效学取决于PD和PK相结合的浓度指标，保证使Cmax/MIC812，所以应选择1次/d给药方案，以使峰浓度尽可能提高，从而增加疗效和减少适应性耐药； 氨基糖苷的耳毒性、肾毒性分别与肾组织和内耳积累量成正比，而积累量与给药次数成正相关，所以减少给药次数可降低耳、肾毒性； 药效学和耳、肾毒性两方面结合起来，可见1次/d给药方案的优越性；,氟喹诺酮类的给药方案,以喹诺酮为代表的浓度依赖性抗菌药，亦可用Cmax/MIC作体内抗菌作用的指标，但更适合用于用AUC/MIC作为体内抗菌疗效的指标； 抗革兰阴性菌一般要求AUC/MIC125250，其体内药效高且耐药率低，所以应减少给药次数； 但喹诺酮的中枢等不良反应多与剂量呈正相关，所以要根据病人的耐受性适当选择给药方案；,喹诺酮高剂量给药的依据：动物实验,生存率（）,80 mg/kg 每日分四次方案,80 mg/kg每日分二次方案,对照盐水安慰剂,80 mg/kg每日一次方案,Drusano GL, Johnson DE, Rosen M, et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37;483-90,内酰胺类的给药方案,内酰胺类属于时间依赖性抗菌药，即取决于血药浓度达到并维持超过MIC的时间占两次给药时间间隔的百分比，要求其比值40； 所以应一日多次给药，使其有效时间尽可能延长；,抗菌药应用原则,用药的正确原则,正确的病人 正确的药物 正确的剂量 正确的给药途径 正确的时间,五个规范,抗菌药物临床应用管理原则 2004年，卫生部，国家中医药管理局，总后卫生部 抗菌药物在围手术期的预防应用指南 2006年，中华医学会外科学分会 关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 2009年，卫生部38号文件 抗菌药物临床应用管理办法 2012年8月1日，卫生部 84号 抗感染药物在外科领域的预防性应用指南 2005年，美国,预防用药 经验性用药,抗菌药物在围手术期的预防应用指南,手术部位感染的细菌学 最常见：金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌 其 次：G-杆菌：大肠杆菌、克雷伯杆菌 皮肤携带致病菌：G+球菌 胃肠道、胆道、泌尿生殖道：G-杆菌 结直肠、会阴、腹股沟：粪便污染，G-杆菌及厌氧菌。 在任何部位，手术切口感染大多由葡萄球菌引起。,卫生部38号文,加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理 。 应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。,围手术期预防用药,大系列的临床验证证实: 术前（224小时）给药，其手术感染率为3.8 术后（324小时）、术中（开始手术03小时）给药的手术感染率分别为3.3和1.4 而术前（02小时）给药的感染率仅为0.6 反映术前2小时内给药的预防效果最好，因此作为围手术期预防用药的规范,经验性治疗,无细菌学诊断(培养阴性,或未做,来不及做等),根据经验治疗选用抗菌药. 感染部位不明确，无明确临床诊断 无法得到细菌学诊断，按临床经验选用广谱抗菌药进行经验治疗,经验性换药,未获得细菌培养结果 观察72小时疗效 考虑非典型致病微生物感染 考虑耐药菌 考虑厌氧菌 获得细菌培养结果 治疗无效：参