温州医科大学《内科学》农业杀虫药中毒.ppt

农药中毒 Toxic Effcets of Pesticides 邱 俏 檬 温州医科大学附属第一医院急诊科,教学目的和要求,掌握：急性有机磷杀虫药、百草枯中毒机制、临床表现、诊断与鉴别、救治原则和措施。 熟悉：氨基甲酸酯类、灭鼠药急性中毒机制、临床表现、诊断及治疗。 了解：有机磷杀虫药、百草枯体内代谢特点，氨基甲酸酯类、灭鼠药急性中毒流行病学特点及中毒的预防,农业杀虫药概况,农药的作用：农药（Pesticidee）用于除虫、除草、刺激作物生长等，种类较多 农药发展史：20世纪 50年代 有机氯杀虫剂，最早应用 60年代 有机磷杀虫剂，普遍生产和使用 70年代 氨基甲酸酯类 、拟除虫菊酯类 甲脒等 80年代 混合农药 2000年 除草剂-百草枯 现状：有机磷、百草枯、混合农药、杀鼠药中毒较多，危害大。温州农药厂和化工厂诸多，常发生职业中毒事件，如04-08-26“溴苯腈中毒”,男性，72岁，永嘉人，农民，既往高血压病史。 嗜烟（10支/日），嗜酒（白酒150ml/日）。 因“呕吐，腹泻2天”，于某年5.4晨4:30来院急诊。,Case ：,History：,患者两天前突然出现恶心、呕吐，吐出较多胃内容物。腹泻多次，呈水样便，伴上腹部不适感，无腹胀、腹痛，无发热、畏寒，无呕血、黑便。 曾至当地医院急诊，拟诊为“急性肠炎”，予“来立信”等输液治疗，症状无好转，转我院。,Examination：,T 35.8， BP 180/100mmHg， R 20次/分， HR70次/分 神志清，精神软，两瞳孔约0.1cm，对称，全身出汗明显，皮肤湿冷，两肺呼吸音清，无干湿性罗音，心率齐，未及病理性杂音。 腹平软，上腹轻压痛，无反跳痛，肠鸣音亢进。 颈软，克氏征（），四肢肌力V级，无抽搐。,Lab.Test：,BRT: WBC 11.3*109/L ，N 81.3%， HB 165g/L ，PLT 203*109/L Glu: 9.83mmol/L， BUN: 7.8mmol/L，Cr:97mmol/L， K:4.32mmol/L Na: 143mmol/L，CL: 105mmol/L 大便常规：绿水样，红血球0-2/HP，白细胞1-4/HP 呕吐物隐血：强阳性,Clinical Diagnosis：急性胃肠炎 Treatment：急诊留观 奈特针抗炎及补液,病情演变：,约1.5小时后，患者大量淋漓，呼吸减慢变浅至停止，神志渐呈浅昏迷，无抽搐， 测HR90次/分，BP150/95mmHg,Questions：,What will you do？ What is the cause of the diease?,立即予气管插管，球囊按压通气。 血气分析：PH7.155，PaCO255.6mmHg， PaO238.3mmHg，BE-9.7mmol/L， HCO319.6mmol/L BRT: WBC13.3*109/L，N75.4%，HB167g/L PLT229*109/L Glu 15.66mmol/L，Cr100mmol/L， BUN 7.7mmol/L K 3.57mmol/L，Na 143mmol/L， Cl 109mmol/L,心电图：快速型房颤 CK198 U/L，CKMB110 U/L，肌钙蛋白I阴性 淀粉酶103 U/L 胆碱脂酶：308 U/L (4650-12220 U/L ) 胸腹部CT:两肺少许感染伴胸膜增厚，右肾囊肿,诊断与鉴别？追问病史？ 病史、症状与体征、实验室检查 处理原则？,Conclusion：,5.28 cholinesterase enzyme activation 3146U/L。 Diagnosis： 1.Acute organophosphate poisoning(severe ) 2.Intermediate syndrome 3.Pneumonia,急性有机磷中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）是全球最常见的农药中毒。 WHO估计每年全球300万AOPP患者，约30万死亡。 我国每年约17.5万患者死于农药中毒，其中AOPP占50%以上。,African Health Sciences 2013; 13: 129-136. Lancet 2002; 359: 835-40.,急性有机磷杀虫药中毒,一、理化特性对临床诊断有帮助,属有机磷酸酯或硫代磷酸酯 油性或结晶状，色淡黄至棕色 挥发性 有大蒜味 碱性条件易分解，敌百虫例外,对中毒严重程度判断、抢救措施选择、疗效及预后评估有重要意义 按急性毒性分类：(大鼠经口LD50),10mg/kg,10-100mg/kg,100-1000mg/kg,1000mg/kg,二、常见原因 1、生产性：精制、出料、分装、运输、 生产设备的密封不严等 2、使用性：喷洒农药、配制农药 3、生活性：误服、自服、投毒、 食品蔬菜污染,三、吸收与代谢 吸收：胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜 分布：全身脏器，肝、肾、肺、脾等 代谢：肝脏内进行生物转化 排泄：主要由肾排泄 其次为肠、肺、皮肤 6-12h血浓度达高峰，24h内排泄， 48h完全排出,四、有机磷急性中毒机理：,膜内酶（储存酶）：RBC 胆碱酯酶 （CHE） 膜外酶（功能酶）：神经节 有机磷可以抑制许多酶，主要抑制体内胆碱酯酶(CHE） 有一些非胆碱酯酶抑制的毒理作用：杂质可造成肺损害,有机磷+ ChE磷酰化胆碱脂酶 ChE失去活性，不能水解Ach Ach体内蓄积 持续作用于乙酰胆碱受体 胆碱能神经及部分中枢神经功能 过度兴奋，抑制和衰竭 中毒症状(M, N, CNS),乙酰胆碱,突触后膜,突触前膜,突 触 间 隙,磷酰化胆碱酯酶,AchR（M、N、中枢）,胆碱+乙酸,胆碱酯酶,有机磷农药,乙酰胆碱蓄积于：,副交感神经末梢 平滑肌痉挛、瞳孔缩小等 控制腺体分泌的交感神经末梢 腺体分泌增加。 全身横纹肌的运动终板接头处 肌纤维颤动 中枢神经原头晕、头痛甚至昏迷,五、急性中毒的临床表现（三大类）,1、急性胆碱能危象（Acute Cholinergic Crisis，ACC） (1)毒蕈碱（M）样症状 (2)烟碱（N）样症状 (3)中枢神经系统症状 (4)脏器功能衰竭 (5)局部损害 2、迟发性多发性神经病（organophosphate induced delayed polyneuropathy,OPIDP） 3、中间综合征（intermediate syndrome,IMS）,(1) 毒蕈碱（M）样症状 Muscarinic Symptoms （副交感兴奋）： 平滑肌痉挛：瞳孔缩小、视力模糊、胸闷气短、呼吸困难、恶心呕吐、腹痛腹泻；支气管痉挛； 括约肌松弛：大小便失禁 腺体分泌增加：多汗、流泪流涎； 气道分泌物增多：咳嗽、气喘，肺干湿啰音，严重者肺水肿,1、急性中毒表现（急性胆碱能危象）,(2) 烟碱（N）样症状Nicotinic Symptoms （神经肌肉接头ACH蓄积）： 神经肌肉接头先兴奋、后抑制，表现为肌束颤动、抽搐、肌麻痹致呼吸抑制； 交感神经节后纤维释放儿茶酚胺，可有心率、血压增高（作用短暂）。,(3)CNS症状（过多ACH刺激）： 头昏、头痛、烦躁不安、嗜睡、抽搐、昏迷、血压下降-中枢性呼吸、循环衰竭,(4)脏器功能衰竭：心、肺、肾、肝等，MODS表现。 (5)局部损害：敌敌畏、敌百虫、对硫磷、内吸磷等有机磷接触皮肤可引起过敏性皮炎。,有机磷农药中毒的症状和体征,2、迟发性多发神经病： delayed polyneuropathy,个别急性重度或中度中毒患者经抢救症状消失后23周出现迟发性多发神经损害。 临床表现：感觉、运动型多发性神经病变，主要累及肢体末端，可发生下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩等。 机制：与有机磷抑制神经靶酯酶（neuropathy target esterase,NTE）并使其老化，与ACHE无关。 辅助检查：全血或RBC CHE活性正常；神经-肌电图检查：神经源性损害,3、中间期肌无力综合征： （intermediate syndrome,IMS）,1987年由Senanayake和Karalliedde命名为中间综合征，曾称为“迟发性呼吸衰竭”。 发生时间：急性有机磷中毒后14日（24-96小时），可发生以肌肉麻痹为主的表现，时间在胆碱危象消失后，在迟发性神经炎之前。 临床表现：突然出现屈颈肌和四肢近端肌无力，第III、VII、IX（舌咽）及第X（迷走）对脑神经支配的肌肉无力，眼睑下垂、外展障碍、面瘫、呼吸肌麻痹-通气障碍性呼吸困难或衰竭，抢救不及时可引起死亡。,中间综合征机理：乙酰胆碱酯酶活性被抑制后，蓄积在突触间隙内的大量乙酰胆碱持续作用于突触后膜上的2受体，使其失敏，导致神经肌肉接头处传递障碍导致骨骼肌麻痹。,神经肌电图检查发现高频率刺激神经显示肌肉反应波幅进行性递减，类似重症肌无力，提示神经肌肉传递障碍。 突出后膜电生理：持续性去极化和终板电位消失，应用阿托品无效。早期进行机械通气是治疗的关键 影响因素：没用复能剂、毒物及个体差异等等,六、诊断与鉴别诊断,诊断依据：早期诊断是抢救成功的关键 接触史、蒜臭味、症状和体征、化验（血ChE活力、毒物鉴定）、阿托品试验 实验室检查：全血CHE活力是诊断有机磷杀虫药中毒的特异性实验指标，可以确诊。正常人CHE活力100%。 病史明确，诊断容易；病史不清，症状不典型，常误诊漏诊,鉴别诊断： 急性胃肠炎、食物中毒、中暑、脑炎、安眠药中毒、非有机磷中毒、其他原因昏迷等,有机磷农药中毒与夏季常见病的鉴别,IMS与反跳的鉴别：,经过抢救治疗，症状明显缓解-恢复期，病情突然恶化，重新出现有机磷农药中毒症状且加重，称为反跳。 反跳与毒物清除不彻底、皮肤、头发及胃肠道毒物的重吸收、阿托品或复能剂减量过大或过小等有关，应用阿托品有效。 乐果及马拉硫磷口服中毒容易发生。 文献报告发生率在6.0，病死率在56.3左右。多发生在中毒后28天。,IMS与迟发性多发神经病的鉴别：,后者发生在急性症状消失后23周 主要累及肢体远端肌肉 不累及颅神经、呼吸肌 对迟发性神经病的治疗,急性中毒临床诊断分级： 轻度：M样症状，ChE活力下降至正常值的7050% 中度：M症状加重，出现N样症状，ChE活力下降至5030% 重度：M、N、CNS症状及脏器功能衰竭，ChE活力下降至正常值的30%,七、救治要点,1.迅速清除毒物：立即使患者脱离中毒现场，脱去污染的衣服，清洗皮肤、毛发和指甲等 2.催吐和洗胃：可以反复洗胃，严重者维持呼吸、循环功能后再洗胃 3.促进排泄：输液、利尿，早期血液净化（应在6-12 h内进行），应用于中重度患者。 4. 特效解毒剂：早期、合理、足量、联合、重复 CHE复能药+抗胆碱药 5.对症治疗:紧急复苏-维持呼吸、循环功能 6.并发症的防治：肺部感染、脑水肿等,中毒机理和主要环节,急救措施,救治药物,救治性质,治本,有机磷农药进入体内,1.切断毒源 防止继续中毒,2.使酶活力重 活化或升高,3.阻断Ach对受体的作用,4.正压人工呼吸维持呼吸功能,5. 维持呼吸循环功能,农药和ChE结合导致 酶活力下降或消失,Ach大量蓄积作用于胆碱能受体,呼吸衰竭,死亡,呼吸循环衰竭,胆碱酯酶 复能药物,抗胆碱药,治标或 对症治疗,治本,胆碱脂酶复活剂,氯磷定(Pralidoxime methylchloride)：复能作用强，副作用小，水溶性大-临床首选 轻度中毒 0.5-0.75g 稀释后iv ，每4h可重复； 中度中毒 0.751.5g iv，iv每4h重复； 重度中毒 1.52.0 g iv，iv每4h重； 优点：易容于水，稳定性好，毒性小，肾脏排泄快 解磷定(Pralidoxime iodide)： 注意点：不同时使用，剂量过大、注射过快可短暂反应 ：眩晕、视物模糊、心率快、血压高等,胆碱受体阻断药（抗胆碱药） （M胆碱受体阻断药外周性: 阿托品）,轻度中毒：阿托品12mg皮下或肌肉注射，根据病情14h重复给药 中度中毒：阿托品25mg肌肉或静脉注射，之后隔30min给药一次 重度中毒：阿托品510mg静脉注射，隔510min给药一次 新型抗胆碱药-长托宁：外周M受体、中枢M、N受体阻断，半衰期6-8小时，心率无影响，中枢作用强。,阿托品化：阿托品用药时应足量，颜面潮红、口干、皮肤干燥、瞳孔扩大、脉搏增快、腺体分泌减少，肺部罗音减少或消失、血压偏高、有小躁动等。 然后减量、维持量、停药 阿托品对烟碱样无效,阿托品过量（中毒）：阿托品用量过大，则会出现谵忘，抽搐，昏迷或心率很快，体温很高等，但不要随便诊断 阿托品中毒要与有机磷中毒鉴别。 过早停用或急于减量阿托品，可发生 “反跳”现象。,Case : 男，73Y，04-12-18， “昏迷原因待查，急性中毒？”入院，血ACHE活性430U(正常465012220U)，血氧乐果365ng/ml.临床诊断：重度急性氧乐果中毒，血液净化、呼吸机及药物等治疗3h后，神志转清，自述口服“氧乐果3两”，第三天，血无氧乐果，第四天脱机拔管。,氨基甲酸酯类杀虫剂中毒 呋喃丹、叶蝉散、西维因等， 可逆性的ChE抑制剂-氨基甲酰化CHE 临床表现同有机磷杀虫剂中毒,轻、中、重 氨基甲酰化CHE易水解，中毒后ChE活性4小时后自动恢复，中毒症状轻、恢复快， 治疗：阿托品：轻度12mg，中度5mg，重度10mg; ChE复活剂不用,Carbamate Insecticides Poisoning,诊疗程序：,询问病史：途径、剂量、种类、时间 有否处理 观察临床表现： M、N、CNS等 血CHE活性测定： 诊断与鉴别 中毒程度判断： 急性中毒常规处理 抗毒治疗,思考题：,试述急性有机磷杀虫药中毒的机制、临床表现。 急性有机磷杀虫药中毒救治原则和措施有那些？ 何为胆碱能危象、中间期肌无力综合征、迟发性多发性神经病？ 如何判断阿托品化、阿托品过量（中毒）？,急性百草枯中毒救治,1962年作为农药及植物生长调节剂，特点：非选择性有机杂环类速效、触杀性，药效快、不伤害作物、无残留（作物、土壤）。应用广泛：除草剂-农业、园艺，催枯剂-棉花、大豆,52,品种繁多（一扫光、克无踪、草甘灵等等）,1994年湖北省首先生产，规模不断扩大，商品名达100多种。速效、触杀性，药效快,不伤害作物,作物、土壤无残留。应用广泛，人畜毒性大，中毒死亡率高。 2014年7月1日起,我国撤销了百草枯水剂国内登记、停止生产,保留母药生产企业水剂出口境外使用登记、允许专供出口生产;2016年7月1日停止水剂在国内销售和使用。,流行病学特点,1966年，Bullivant等报道了第1例百草枯急性中毒死亡病例 现已在100多个国家广泛使用，中毒病例在世界范围内发生，死亡病例主要集中在发展中国家 报道，韩国每年大约有800例百草枯中毒死亡病例，近年有所下降。 Gil HW报道375例患者平均年龄48.42岁，存活29.3%（Clin Toxicol (Phila). 2008 Jul;46(6):515-8） 国内尚缺乏的流行病学资料,我国百草枯中毒病例的地区分布,29.88%,17.44%,12.27%,11.89%,28.53%,中国急救医学 2010:30(2):139-141,全国百草枯中毒不同年份的病例数（8370例）,118,429,2662,5161,中国急救医学 2010:30(2):139-141,56,认识毒代动力学特点-早期救治,成人致死量: 20%水溶液515 ml或2040mg/kg 吸收途径：消化道最常见，其次呼吸道、皮肤等 口服吸收快：2小时血药浓度达高峰，与血浆蛋白结合很少，迅速分布全身 ，24小时后浓度明显下降 分布：以肺、肾含量最高，肝脏次之 代谢：体内极少降解，组织中蓄积毒物可缓慢入血 排泄：主要以原型经肾脏排出，肠道排出10%左右。,氧气促进超氧阴离子的生成,理解急性百草枯中毒的致病机制,58,Oxidative damage,anti-oxidant,氧化/抗氧化失衡,59,临床表现：肺、肾、肝衰竭,MODS ：肺损伤最为突出，低氧和肺损，后进行性呼吸困难，水肿、气肿等；肾损伤出现最早，少尿、无尿；肝损伤出现黄疸等。 死因：7天内多呼衰-ARDS，7天后多肝衰。,60,早期（1周内），肺纹理增多，肺野呈弥漫性、毛玻璃样改变，两肺广泛高密度影，“白肺”或气胸及纵隔气肿-“百草枯肺”。 中期（1-2周），肺大片实变，肺泡结节，部分肺纤维化。 后期（2周后）局限或弥漫性网状纤维化。,肺部CT影像学特点,Case.口服百草枯100ml5小时后胸CT表现,口服百草枯100ml 24小时后胸CT表现,Case.口服百草枯60ml 48小时后胸CT表现,治疗措施： 洗胃、活性炭灌洗 血液灌流治疗：首次4-6小时，以后每天2-4小时，持续3-7d，部分病例联合血液透析。 免疫抑制剂：甲强龙40240mg/d，2-22d；环磷酰胺200mg/d，3-7d 其他抗炎治疗：乌司他丁60-120万u/d，疗程基本同激素；血必净100ml-200ml/d，疗程基本同激素 抗氧化治疗：二巯丙磺钠、VitC等 支持治疗：不要积极给氧,急性百草枯中毒救治问题的思考？ 毒性、毒理、毒代 肺损伤及其保护 抢救治疗措施： 洗胃、催吐、吸附 血液净化技术 药物应用：激素、抗氧化、免疫抑制等 如何氧疗与机械通气？ 预后、流行病学调查、预防中毒等（宣传、管理、降低浓度、催吐减少或延缓吸收等） 重要医学和社会问题,思考题：,试述急性百草枯中毒的临床表现及救治措施,灭鼠药中毒,一、分类（按作用机制）,1、抗凝血类杀鼠药 （1）第一代抗凝血高毒杀鼠药：灭鼠灵即华法林(warfarin)、克灭鼠(coumafuryl)别名克杀鼠和呋杀鼠灵、敌鼠钠盐(diphacinoneNa)、氯敌鼠(cheorophacinone)别名氯鼠酮。 （2）第二代抗凝血剧毒杀鼠药：溴鼠隆(brodifacoum)，别名大隆、大隆杀鼠剂、溴敌拿鼠、溴联苯杀鼠迷；溴敌隆(bromadiolone)，别名灭鼠酮、万乐通。,2、兴奋中枢神经系统的杀鼠药 毒鼠强(tetramine)别名没鼠命，四二四、TEM； 氟乙酰胺(敌牙胺，氟素儿、AFL1081)、 氟乙酸钠(氟醋酸钠，1080)。,3、其他杀鼠药中毒,增加毛细血管通透性药物:安妥(ANTU)， 别名2萘硫脲； 抑制烟酰胺代谢药:灭鼠优(pyrinuron)，别名抗鼠脲、 抗鼠灵； 有机磷酸酯类：毒鼠磷(phosaze tin)，别名DRC714； 维生素B6的拮抗剂:鼠立死(crimidine)，别名杀鼠嘧啶、W491。,二、杀鼠药