《课突变与进化》PPT课件.ppt

突变与进化,刘纯杰 军事医学科学院生物工程研究所,突变与进化的主要内容,突变的概念和分类 突变的起因和机制 突变的性质 突变对基因功能的影响 突变的分布与进化效应,突变(mutation)的概念,突变有广义和狭义之分。 狭义地讲，突变是指基因突变或点突变，即一个基因座位上涉及一个或多个核苷酸序列的改变。 广义地讲，突变是指重组以外的任何可遗传的变异，包括基因突变和染色体畸变。,基因突变,基因突变有两大类：点突变和移码突变,基因突变,基因突变有两大类：点突变和移码突变 点突变（point mutation）：是指碱基结构的变化，又叫碱基替换（base substitution），是指由一种嘌呤或嘧啶碱基被另一种所替换。 分为置换（transition mutation）和颠换（transversion mutation）两种，前者指嘌呤替换嘌呤或嘧啶替换嘧啶，后者指嘌呤替换嘧啶或者嘧啶替换嘌呤。,移码突变（frameshift mutation）：是指碱基数目的变化，指DNA序列里插入或缺失了一个或几个碱基，造成读码顺序的改变。,染色体畸变,染色体畸变(chromosome aberration)或称染色体突变（chromosome mutation）、染色体变异(chromosome variation）是涉及到基因组大片段的突变，这样的突变往往影响很多基因，并且可在细胞遗传学水平上观察到，即可用光学显微镜可见。 染色体畸变分两大类：数目异常和结构畸变。,染色体数目畸变,人类等二倍体生物的每一正常配子，即正常精子或卵子的全部染色体，称为一个染色体组。例如，正常人的配子的染色体组含有22条常染色体和一条X/Y染色体，即22+X或22+Y，称为单倍体(haploid)。 精卵结合后形成的受精卵则含有二个染色体组，称为二倍体(diploid)。如果人类体细胞的染色体数目超出或少于二倍体数，即属数目异常。,同源染色体(homologous chromosome)细胞中形态、结构和功能相同的一对染色体。（一个来自父方，一个来自母方） 姊妹染色单体(sister chromatid)：染色体通过复制形成的由同一着丝粒连接在一起的两条遗传内容一样的子染色体。,常见的染色体数目畸变,(一)整倍体： 染色体数目整组地增加，即形成整倍体。例如，由三个或四个染色体组组成三倍体四倍体。三倍体以上的细胞称为多倍体。 1. 三倍体(triploid)：指体细胞中有三个染色体组。-双雄/双雌受精。 2. 四倍体(tetraploid)：指体细胞中有四个染色体组。-核内复制/核内有丝分裂。,常见的染色体数目畸变,(二)非整倍体 又叫异倍体，如果体细胞中的染色体不是整倍数，这样的细胞或个体称为非整倍体。 1.亚二倍体：染色体数目少于二倍体数。包括单体（2n-1）、双单体（2n-1-1）和缺体（2n-2）。 2.超二倍体：染色体数目多于二倍体数。包括三体（2n+1）、双三体（2n+1+1）、多体（2n+1+1以上）和四体（ 2n+2）。,单体型45,x,黑白花奶牛白血病：（61，XX，+10）,三体型21三体,常见的染色体结构畸变,缺失（deletion，del） 末端缺失：一条染色体的臂发生断裂后，未发生重组，而形成一条末端缺失的染色体和一个无着丝粒的断片。 中间缺失：一条染色体同一臂内发生二次断裂后，如果近侧断端与远侧断端重接，二个断裂点之间的片段丢失。,常见的染色体结构畸变,倒位（inversions，inv） 臂内倒位：某一染色体臂内发生二次断裂后,所形成的中间的片段旋转180度后重接,即形成臂内倒位。 臂间倒位：一条染色体的长臂和短臂各发生一次断裂后，可形成臂间倒位重接。,常见的染色体结构畸变,易位（translocation，t） 相互易位：二条染色体发生断裂后，形成的两个片断相互交换，连接而形成两条衍生染色体，即称相互易位。 罗伯逊易位：发生于近端着丝粒染色体的一种易位方式。因断裂点常发生于着丝粒处，故两个近端着丝粒染色体常在着丝粒处重接，故这种易位亦称着丝粒融合。结果是两条长臂通过着丝粒融合为一条大染色体，两条短臂则连接为一条小染色体。,罗伯逊易位,常见的染色体结构畸变,重复（duplication，dup） 是指染色体上增加了某一区段（该片段有不止一份拷贝），该区段上的基因也随之增加。分染色体内重复、染色体间重复，顺向重复、反向重复等。,染色体区带及其命名规则,用各种染色体显带技术（常见的有G带、Q带、C带、N带等），使染色体沿其长轴显示出明暗或深浅相间的带纹，而每一号染色体都有其独特的带纹，这就构成了每条染色体的带型。 1971年在巴黎召开的动物细胞遗传学会议上提出了区分每个显带染色体区、带的标准系统。 1978年的国际会议上，制定了动物细胞遗传学命名的国际体制(an international system for human cytogenetic nomenclature，ISCN)，提出了统一的符号和术语。,染色体区带及其命名规则,每条显带染色体根据ISCN规定的界标（landmark）分为若干个区（region），每个区又包括若干带（band）。界标包括染色体两臂的末端、着丝粒和某些明显恒定的带。两相邻界标之间为区。每条染色体都是由一系列连贯的带组成，没有非带区。命名遵循：长、短臂分别命名区，各区分别命名带；用数字命名，从着丝粒向远端依次编号，靠近着丝粒的两个带分别为长、短臂的1区1带；做为界标的带为远端区第1带。 带型描述包括4部分：染色体序号，臂符，区号和带号，各部分之间无分隔符。如1p13表示1号染色体短臂1区3带。 亚带和次亚带：亚带和次亚带是在带的基础上逐级细分出来的。亚带写在带号的后面，以小数点相隔，编号原则也是从着丝粒的近侧向远侧依次编号；次亚带直接写在亚带后，不加标点。例如，1q42.13表示1号染色体长臂4区2带1亚带3次亚带。,染色体结构畸变的描述方法,简式：在这一描述方式中，对染色体结构改变，只用其断裂点来表示。 按国际规定，依次写明染色体总数，性染色体组成，然后用一个字母(如t)或三联字(del)符号，说明重排染色体类型的名称，其后在括弧内写明有关的染色体号数，接着在另一括号内注明区带号以表示断裂点。 详式：在此种描述中，染色体的结构改变用此重排染色体带的组成表示。 简式中所采用的规定，在此仍然适用。不同的是在最后的括弧内，不是只描述断裂点，而是描述重排染色体的带的组成。,染色体结构畸变的描述方法,例如： 简式：46,XX,del(1) (q21) 详式：46,XX,del(1) (qterq21:) 表明在第1号染色体长臂的2区1带发生断裂，且其远侧段(q21 qter)已丢失。余下的染色体由1号染色体的从短臂末端至长臂的2区1带组成。,中间缺失（del） 简式：46，XX，del(3)(q21q31) 详式：46，XX，del(3)(pter q21:q31 qter),臂内倒位（inv） 简式：46，XX，inv(1)(p22p34) 详式：46，XX，inv(1)(pter p34:p 22p34:p22 qter) 臂间倒位（inv） 简式：46，XX，inv(2)(p15q21) 详式：46，XX，inv(2)(pter p15:q21p15:q21 qter),突变与进化的主要内容,突变的概念和分类 突变的起因和机制 突变的性质 突变对基因功能的影响 突变的分布与进化效应,自发突变的机制,基因突变根据发生的原因可以分为自发突变和诱发突变。 自发突变（spontaneous mutation）是由复制中错误产生的，频率比较低。 1.这一方面是由于复制叉上合成的新的多聚核苷酸发生了错配，这种错配没有得到DNA聚合酶的校正，并在子代双螺旋中得以保存而产生。 2.另一方面，核苷酸碱基可表现为两种动态平衡的互变异构体，如胸腺嘧啶和鸟嘌呤有酮式和烯醇式，腺嘌呤和胞嘧啶有氨基和罕见的亚氨基形式。 烯醇式胸腺嘧啶与G配对，亚氨基腺嘌呤优先与C配对， 烯醇式鸟嘌呤优先与T配对，亚氨基胞嘧啶优先与A配对。,移码突变的复制错误,突变热点：核苷酸序列重复位点,短重复序列的插入与缺失,人类三核苷酸重复序列扩增疾病,诱发突变的因素和机制,由环境中的化学因素、物理因素和生物因素诱发生物体发生的突变称为诱发突变。 化学因素：包括脱氨剂、烷化剂、碱基类似 物、嵌入剂等。 物理因素：主要有电离辐射和紫外辐射。 生物因素：包括限制酶、可移动的遗传因子(病毒、质粒、F因子和转座子等）、生物自身产生的诱变物质（如代谢产物中的咖啡碱、硫氰化合物、H2O2等）。,化学脱氨剂诱发突变的机制,化学脱氨剂能够诱导碱基脱氨，如亚硝酸能使A、C、G脱氨基（T无氨基），亚硫酸氢钠则能专一地使胞嘧啶脱氨。,脱氨作用造成的结果,正常碱基 互补碱基 脱氨产物 互补碱基 后果 A T 次黄嘌呤 C AT-GC转换 C G 尿嘧啶 A GC-AT转换 G C 黄嘌呤 不固定 复制中断 T A 无 5-甲基胞嘧啶 G T A GC-AT转换,化学烷化剂诱发突变的机制,烷化剂是目前应用最广泛而有效的诱变剂。最常用的有甲基磺酸乙酯(EMS)、甲基磺酸甲酯(MMS)、亚硝酸胍等。它们都带有一个或多个活泼的烷基，这些烷基能够转移到其他电子密度较高的分子中去，使碱基许多位置上增加了烷基，从而多方面改变氢键的结合能力。 烷化作用主要发生在碱基的N1、N3、N7位置上。最容易发生在G的N7位置上，形成7-烷基鸟嘌呤。 7-烷基鸟嘌呤可与胸腺嘧啶配对，从而产生GCAT的转换。 烷化作用可使DNA的碱基容易受到水解而从DNA上裂解下来，造成碱基的缺失。从而引起碱基的置换与颠换及移码突变。 烷化作用可使DNA分子两链间形成交联或添加大的烷基基团障碍复制。,碱基类似物诱发突变的机制,碱基类似物是指与标准碱基非常相似,在基因组复制时能够作为DNA合成的底物。如5-溴脱氧尿嘧啶,具有与T相同的碱基配对特性，它的两种互变异构体的平衡比T更倾向于罕见的烯醇式,导致与G而非A配对。2-氨基嘌呤是A的类似物，其亚氨基形式比腺嘌呤出现的机会多，从而诱发复制时T到C的转换。,化学嵌入剂诱发突变的机制,嵌入剂是一类具有平面结构的分子,它们能嵌入到DNA的碱基之间,如溴化乙啶、吖啶橙，插入因子通过解旋DNA链而增加其长度.会引起移码突变,复制时环出,阻断复制且抑制核苷酸的切除修复。,物理诱变剂的机制,电离辐射：包括X射线、射线以及宇宙射线产生的辐射。直接效应可导致DNA的损伤,包括碱基的缺失、DNA链的断裂和重接。间接效应是使细胞产生碱基结构类似物;另外主要是活性氧组分与DNA的相互作用。 紫外辐射：诱变的最佳波长是260nm。主要效应是产生相邻碱基连接的光合二聚体.最常见的光合二聚体是环丁基嘧啶二聚体,它可在任何两个相邻嘧啶之间产生,T=T是最普遍的,其他依次是C=T,T=C,C=C.二聚化在复制时常造成缺失突变。,染色体结构畸变的起因与机制,染色体断裂或随机的重组。 非等位基因序列的同源重组：如不等交换或不等姊妹染色单体交换，或分散的重复序列之间的重组。 位点特异的重组。 可移动的遗传因子的作用。 串联重复序列的复制中摸板或引物链发生跳格(仅引起缺失和插入)。 反向重复序列在复制时，摸板或引物产生稳定的二级结构(仅仅引发缺失和插入)。 不平衡的减数分裂过程，涉及结构重排的染色体(仅仅引起缺失和插入)。,染色体不平衡的起因与机制,非整倍体产生机理 （1）染色体不分离：染色体的两条单体在细胞分裂后期不能正常分开，而同时进入子细胞，导致一个细胞增多一条，而另一细胞减少一条。 （2）染色体丢失：由于纺锤体形成不完全或着丝粒受损，使个别染色体在细胞分裂后期移动滞留，没有进入子细胞并随后丢失，导致子细胞中减少一条染色体。,减数分裂中染色体不分离 a 减数分裂I同源染色体不分离； b 减数分裂II姐妹染色单体不分离,染色体不平衡的起因与机制,多倍体产生机理 （1）双雄受精：同时有2个精子入卵受精； （2）双雌受精：减数分裂时，极体与卵核再结合，形成二倍体卵子； （3）核内再复制：DNA复制而细胞不进行分裂的现象（四倍体）。,突变与进化的主要内容,突变的概念和分类 突变的起因和机制 突变的性质 突变对基因功能的影响 突变的分布与进化效应,基因突变的性质, 突变的稀有性 突变的多方向性 突变的重演性 突变的可逆性 突变的平行性 突变的有害性与有利性 突变可发生在任何时期，任意部位,突变的稀有性,高等生物自发突变率： 10-1010-5，细菌自发突变率： 10-10410-4 人类基因在群体中的自然突变率为：10-610-4/生殖细胞/位点/代,突变的多方向性,突变的多方向性：指基因突变可以多方向发生。即基因内部多个突变部位分别改变后会产生多种等位基因，形式复等位基因(multiple allele) 。 例如：A基因不同部位发生改变产生突变基因a1、a2、a3等对A均表现为隐性的基因。新基因可能均是无功能的，也可能各具不同功能。,突变的重演性,突变的重演性：同种生物中同一基因突变总是以一定的频率在某一基因位点在不同个体间重复地出现。,例如：白化病基因可以在不同的个体重复出现。,突变的可逆性,突变的可逆性：基因突变的发生方向是可逆的。 正突变(forward mutation)：显性基因A隐性基因a； 反突变(reverse mutation)：隐性基因a显性基因A。通常认为：野生型基因是正常、有功能基因；而最初基因突变往往是野生型基因突变而丧失功能、发生功能改变，表现为隐性基因。所以反突变又称为回复突变(back mutaiton)。,抑制突变：能部分或全部恢复由于另一突变而丧失的表型效应。 基因内抑制突变：可抑制同一基因内另一次突变的表型效应。,突变的平行性,突变的平行性：指亲缘关系相近的物种因为遗传基础比较接近，往往会发生相似的基因突变。 根据这一学说，如果一个物种存在某种类型的变异，与其同类的生物中也可以预期得到这些变异。如：禾本科植物籽粒性状变异、矮秆突变。,突变的有害性和有利性,1.突变的有害性： 大多数基因的突变，对生物的生长与发育往往是有害的。因为生物的野生型基因都是正常有功能的，生物细胞内现有的基因是通过长期自然选择进化而来，并且基因间达到某种相对平衡与协调状态。因此，基因突变可能会导致当代生物个体性状变异、个体发育异常、生存竞争与生殖能力下降，甚至死亡致死突变。 2.在某些情况下，基因突变可能是有利的： 对突变性状表现当代及后代群体而言：例如抗逆性；对后代群体在特殊环境中生存而言：例如作物矮秆突变型在多风环境下；对人类需求与利用而言：例如作物雄性不育突变型的利用。 3.中性突变： 指突变型的性状变异对生物个体生活力与繁殖力没有明显的影响。日本木村资生-分子进化中性突变理论。,基因突变的时期,1. 生物个体发育的任何时期均可发生： 性细胞(突变)突变配子后代个体； 体细胞(突变)突变体细胞组织器官。 2. 性细胞的突变频率比体细胞高： 性母细胞与性细胞对环境因素更为敏感。 3. (等位)基因突变常常是独立发生的： 某一基因位点发生并不影响其等位基因，一对等位基因同时发生的概率非常小(突变率的平方)。 4. 突变时期不同，其表现也不相同：,高等生物基因突变时期与性状表现,突变与进化的主要内容,突变的概念和分类 突变的起因和机制 突变的性质 突变对基因功能的影响 突变的分布与进化效应,编码区突变,沉默突变或同义突变：不影响密码子含义的碱基替换，对多肽链结构无影响。 错义突变：改变密码子含义的碱基替换，导致编码的多肽链中某一个氨基酸被另一种氨基酸所取代。错义突变的效应取决于它是保守的抑或非保守的，还取决于被替换的残基在多肽链功能中的重要程度。 无义突变：将一个有意义的密码子改变成无义密码子(终止密码子)的碱基替换。造成蛋白质合成的提前终止，产生不完整的多肽链。(通常5-严重；3-影响不大) 通读突变：将一个无义密码子(终止密码子)改变成有意义的密码子，造成通读，使多肽链延长。可能影响多肽链的性质和mRNA稳定性。,Ser编码密码子：UCU，UCC，UCA，UCG，AGU，AGC。,移码突变：一较短的核苷酸(3n1)的插入与缺失，使阅读框发生变化，突变远端产生新的多肽链序列。其效应取决于突变的位置。 非移码突变：一较短的核苷酸(3n)的插入与缺失。这类突变不破坏阅读框，往往是可以容忍的。,目前异常血红蛋白有471种,我国67种。40%有功能障碍。,先天性厚甲症是一种罕见的常染色体显性遗传性角蛋白疾病。至今为止所报道的大部分是错义突变，另有小部分缺失和插入。 角蛋白疾病中，螺旋边界序列都是突变热点区。 本例一中国女孩在 K6a基因第七外显子发生错义突变1403TA, 氨基酸 L468Q。,非编码区突变,基因内非编码区的突变 内含子：内含子中的点突变一般是中性的，但下面的情况会影响表型：(1)突变破坏了一个内含的调控元件，如增强子；(2)突变破坏了一个剪切位点；(3)突变位点产生了一个隐蔽的剪切位点，使内含子的顺序包含在成熟的转录本中。 非翻译区域：大多数情况下突变是中性的，但有时突变可以通过影响蛋白质的合成、RNA的稳定性或RNA转移进而影响转录后调节。 基因外非编码区的突变 大部分基因外突变是中性的，但若影响了转录调控元件，如启动子或增强子的突变，可能会破坏或影响转录过程。,人类出生存活时观察到的非整倍体,非整倍数 发生率与临床表型 常染色体非整倍数 21三体(唐氏)综合征 1:5001000,表现为智力与生长障碍,寿命短 18三体(爱得化)综合征 13:6000,临床表型为长头,耳位低且发育异常, 罗圈腿, 紧握拳,心血管与肾功能紊乱,产期死亡 13三体(帕韬氏)综合征 15:10000,耳位低且发育异常,产期死亡 性染色体非整倍数 单体X (特纳氏)综合征 核型45,X.在女性出生存活婴儿中发生率为1:10000,表型为身矮, 肘外翻,乳头距离远,卵巢与第二性征发育不良,基本无月经,不育 三体X(XXX )“超雌”综合征 在女性出生存活婴儿中发生率为1:1000,表型为一级与二 级性征发育失常,轻度智能障碍,不少是可育与正常的 克来恩费尔综合征 主要与核型47,XXY有关.在男婴中发生率为1:1000.不育, 睾丸萎缩,精子无功能,第二性征不明显,轻度智能障碍 二体Y(“超雄” )综合征 主要核型47,XYY.在男婴中发生率为1:1000.表型包括身 材较高,核型与反社会及暴力行为倾向有不明显的联系,这种 联系仍未定论.个体通常可育.,21三体综合症患儿（先天愚型）,突变与进化的主要内容,突变的概念和分类 突变的起因和机制 突变的性质 突变对基因功能的影响 突变的分布与进化效应,进化的动力,基因组承载着生物体几乎全部的遗传信息，但不同生物在基因组大小及组成结构上存在着巨大的差异。生物从共同原始祖先逐渐分化为现有各物种的进化过程中都要伴随着基因组大小、基因数目及DNA序列的不断变化。那么生物进化是在何种因素驱动下发生的呢？,突变和重组是基因组进化的重要驱动力,突变（mutation）：遗传变异的根本来源 基因流（gene flow）：指一个种群的基因进入另一个种群（同种或不同种）的基因库，使接收者种群的基因频率发生改变。其近期效应是增加种群的遗传变异量，根本作用是阻止种群间遗传分化的发生。,进化是漫长而复杂的过程，虽然至今人们还没有完全弄清楚其进化的具体过程和机制，但进化的动力包括下面几个部分：,随机遗传漂变（random genetic drift）：指从一代到下一代，由配子取样所引起的机会效应。是隔离小种群内基因频率的随机波动。 自然选择（natural selection）：种群内存在突变和不同基因型的个体，影响了表型和个体适合度出现差异，便会发生自然选择。自然选择是进化的定向动力。 遗传重组（recombination）：指种群内发生的个体杂交、等位基因交叉融