《移植肾病理与临床》PPT课件.ppt

西南医院肾科,主要内容,移植肾病理的特殊性 移植肾脏活检的Banff分类法 移植肾急性小管间质性肾炎 慢性/硬化性移植肾肾病 慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗 有关移植肾肾炎复发,移植肾小管间质病变的重要性,慢性移植肾小管萎缩和间质纤维化（tubular atrophy/interstitial fibrosis,TA/IF）是晚期移植物失功的主要原因 今后移植肾长期存活的主要挑战和希望是探明所致慢性移植物的TA/IF原因并针对该原因采取特异性的治疗策略,Bedi S,Vidyasagar A,and Djamali A. Epithelial-to-mesenchymal transition and chronic allograft tubulointerstitial. fibrosis Transplantation Reviews 2008(22):1-5,西南医院肾科,移植肾小管间质病变的特殊性,病变主要位于小管间质 尚未形成专门的课题 ，内容繁杂，互相交叉 急性排斥反应 亚临床排斥反应 慢性移植肾病（包括慢性排斥反应和非免疫性损害） 钙调神经蛋白抑制剂药物性肾病 影响因素众多，排斥、免疫抑制剂，比非移植肾CKD机制更加复杂,西南医院肾科,西南医院肾科,西南医院肾科,移植肾肾炎复发,西南医院肾科,IF-TA-NOS的影响因素,Kidney International, Vol. 65 (2004), pp. 15561559,西南医院肾科,主要内容,移植肾病理的特殊性 移植肾脏活检的Banff分类法 移植肾急性小管间质性肾炎 慢性/硬化性移植肾肾病 慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗 有关移植肾肾炎复发,移植肾脏活检的Banff分类法,鉴于移植肾病理的特殊性，1991年病理学家、肾脏病学家、移植外科专家云集加拿大Banff城，提出移植肾排斥反应的诊断分类国际标准，即Banff 91 是移植肾病理诊断的重要依据 每2年修订，目前使用Banff 97 诊断排斥反应的特征 小管炎炎症细胞侵入肾小管 上皮 动脉内膜炎动脉内膜下腔隙 中存在炎性细胞 Banff 2005，2007？,西南医院肾科,Banff分类法的重大修订内容,血管性排斥与间质性排斥进行了区分 重度急性排斥必须存在跨壁性动脉病变 临界改变由临床来界定 重新定义了抗体介导的排斥反应 今后的BANFF方案将不会把慢性移植肾病 （Chronic Allograft Nephropathy ，CAN ）作为一个诊断种类，将用“间质纤维化、小管萎缩、非特异性病变”取代（IF-TA-NOS）,西南医院肾科,Banff 97分类法,1、正常 2、抗体介导的排斥反应由抗供体抗体介导的排斥反应 A：立即发生（超急性） B：延迟发生（加速性） 3、临界改变（可疑急排）无动脉内膜炎，但是出现灶性轻 度小管炎（14单核细胞/小管切面）及至少1025%的 间质炎性细胞浸润,西南医院肾科,亚临床排斥反应与此概念不同,Banff 97分类法,4.急性/活动性排斥反应 类型(分级) 组织病理学特点 IA 明显的间质浸润(25%肾实质)和中度小管炎(4单核细胞 /小管切面或者10个小管细胞) IB 明显的间质浸润(25%肾实质)和重度小管炎(10单核细胞 /小管切面或者10个小管细胞) IIA 轻到中度的动脉内膜炎（v1） IIB 重度动脉内膜炎(v2)，25%管腔受挤 III 透壁性动脉炎和/或动脉纤维素样变性,和中层平滑肌的坏死 (v3)伴有淋巴细胞浸润,西南医院肾科,Banff未能包括的急性排斥反应,临床典型急性排斥反应，移植肾病理未见异常，我们的手段不够， C4d沉积阴性并不否定存在体液性排斥反应（在20% 中占8%） 研究的热点 穿孔素 颗粒酶B IDO （吲哚胺2,3双加氧酶陈江华） Foxp3/颗粒酶B ？,西南医院肾科,Banff 97分类法,5.慢性/硬化性移植物肾病 分级 组织病理学特点 I级（轻度） 轻度间质纤维化和小管萎缩,无(a*)或伴有(b*) 慢性排斥的病变 II级（中度） 中度间质纤维化和小管萎缩(a)或(b) III级（重度） 重度间质纤维化和小管萎缩及小管丧失(a)或(b) 6.其它 与排斥反应无关的肾组织改变 注： *a无慢性排斥反应 ， *b有慢性排斥反应,西南医院肾科,移植肾病理的诊断标准的演变,国家临床研究所中的临床移植研究组(CCTT) BANFF会议指南,西南医院肾科,BANFF的修订过程,1991 BANFF Conference 1993、1995 1997 Publish BANFF Classification （Renal Allograft Pathology ） 1999、2001 2003 C4d积分标准化（染色、诊断） 2005 慢性移植物损伤的鉴别诊断与CAN的名称去除 2007 更新-C4d Scoring,西南医院肾科,2007BANFF分类更新-C4d Scoring,西南医院肾科,Figure 1: C4d scoring in peritubular capillaries (PTC) and influence of staining method. The interpretation of C4d staining should be adjusted for the applied technique. Immunohistochemistry (IHC) on paraffin section is usually less sensitive by about one grade level (i.e.diffuse staining on IF cryosections can be seen as focal on IHC paraffin sections). Therefore, the report should indicate the actual % of tissue involved and the potential clinical significance. For example, diffuse positive C4d by IF or IHC is highly correlated with circulating antidonor antibody. Focal positive C4d by IHC is possibly equivalent to diffuse positive IF, and should be retested on IF, if possible.However, for focal positive C4d by IF and for minimal C4d by IHC, the clinical significance is unknown（临床差别尚不清楚）,西南医院肾科,2007新加PTC评分标准,管周毛细血管管壁炎症细胞浸润数量进行评分 C4d相关性，与肾小管细胞浸润不同，代表体液排斥反应,西南医院肾科,C4d沉积阳性但无活动性排斥反应的形态学证据,(i) presence of complement fixation (e.g. C4d) in PTC (ii) lack of histologic evidence of acute or chronic rejection (cellular or humoral) with lack of glomerulitis (g = 0), TG (cg = 0), ptc (ptc = 0) and PTC basement membrane lamination (assessed by electron microscopy 5 layers) (iii) presence of DSA,Other potential causes of the ATN (e.g. ischemic injury, CNI-toxicity, etc.) should be ruled out. ABOI-it should be noted that C4d deposition without morphological evidence of active rejectionis common,是否有排斥反应尚不不清楚,西南医院肾科,Scoring of total inflammation in renal allograft (ti),肾实质所有炎症细胞（单个核细胞）浸润评分预测未来的排斥反应的可能性，与其他评分尚不知相关性继续探讨，尚未列入正式评分,西南医院肾科,Alternate qualitative scoring for hyaline arteriolar thickening (aah scoring),小动脉壁透明样变及增厚评分（评价CNI中毒） 继续探讨，尚未列入正式评分,西南医院肾科,Banff2007更新内容,西南医院肾科,西南医院肾科,西南医院肾科,主要内容,移植肾病理的特殊性 移植肾脏活检的Banff分类法 移植肾急性小管间质性肾炎 慢性/硬化性移植肾肾病 慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗 有关移植肾肾炎复发,细胞介导的急性小管间质性肾炎,典型的表现为淋巴细胞渗入到血管基底膜下，并攻击小管细胞，激素治疗有效 较重的表现为广泛的淋巴细胞粘附到显著的血管内皮细胞肿胀及血管内皮细胞增殖，常伴动脉狭窄和血栓形成（Banff急性/活动性排斥反应中的II III），激素治疗效果差，OKT3单克隆抗体或抗胸腺淋巴细胞球蛋白治疗有效,西南医院肾科,抗体介导的体液性排斥反应,Banff97 重新定义了抗体介导的排斥反应 可引起临床上超急性排斥反应，加速性体液性排斥反应 诊断标准 急性组织损伤的形态学证据，包括急性肾小管损伤，中性粒细胞和/或单个核细胞在肾小管周围毛细血管和/或肾小球、和/或毛细血管血栓，动脉内膜炎/纤维素样坏死/动脉内或透壁性炎症 抗体作用的免疫病理学证据，如C4d和/或免疫球蛋白沉积于肾小管周围毛细血管，或免疫球蛋白和补体沉积于动脉纤维素样坏死区 循环供体特异性HLA抗体或其它供体细胞抗原特异性抗体的血清学证据,西南医院肾科,抗体介导的体液性排斥反应,治疗 抑制和清除抗体生成细胞（免疫抑制剂加强） 去除或阻断预存或新产生的抗体（免疫吸附及血浆置换） 阻碍或延迟抗体介导的初级和次级组织损伤（静脉用免疫球蛋白，糖皮质激素的加强使用）,西南医院肾科,西南医院肾科,主要内容,移植肾病理的特殊性 移植肾脏活检的Banff分类法 移植肾急性小管间质性肾炎 慢性/硬化性移植肾肾病 慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗,慢性/硬化性移植肾肾病模糊的概念,慢性排斥反应,Chronic allograft nephropathy，CAN,Instead“Insterstitial fibrosis and tubular atrophy,not otherwise specified,IF-TA-NOS,Chronic renal allograft dysfunction，CRAD,认识局限,Banff 91命名，指以慢性排斥反应和非免疫因素为主所导致的肾脏纤维化和肾功能的进行性丢失，并没有包括CNI中毒性肾病和返流性肾病,Banff2005 将用IF-TA-NOS 取代CAN,任何原因，包括CNI中毒,西南医院肾科,西南医院肾科,The Banff Schema was first developed by a group of pathologists, nephrologists, and transplant surgeons at a meeting in Banff Canada August 2-4, 1991.,什么是CAN ？CAN的由来 ？,Chronic Allograft Nephropathy(CAN)慢性移植肾病,任何原因导致进行性移植肾功能减退25%以上，伴随下列肾脏病理改变 慢性移植肾间质纤维化 肾小管萎缩 血管闭塞性病变 肾小球硬化,西南医院肾科,慢性移植肾病（chronic allograft nephropathy，CAN )是移植物失功的首要原因，也是影响移植物长期存活的重要因素 CAN特征性改变是细胞外基质的间质性沉积，尽管许多学者认为它与免疫和非免疫因素有关，但病因仍然不清，与免疫抑制剂关系？,慢性移植肾病与长期存活,西南医院肾科,在Banff 93起被引用， 2003年至今，有关CAN发表的论文翻了一倍多 至少存在4种难以通过移植肾活检区别的情况 慢性排斥 慢性CsA肾毒性 高血压性血管病变 慢性感染和/或返流性病变,CAN的概念,西南医院肾科,2006WTC有关CAN的重要Symposium,CAN the tough questions remain 慢性移植肾病仍然是个难题,CAN:is this Really a pathological entity or general consequence of injury? 慢性移植肾病：到底是一个特定病理学的概念还是普遍损伤的结果？,Robert B.Colvin ,MD Harvard Medical School,西南医院肾科,Banff 2005 Cans CAN,Hereafter,the term “Chronic Allograft Nephropathy” will not be a diagnostic category in the Banff Schema. 今后的BANFF方案将不会把CAN作为一个诊断种类 Instead “Interstitial fibrosis and tubular atrophy, not otherwise specified.” 将用“间质纤维化、小管萎缩、非特异性病变”取代（IF-TA-NOS）,西南医院肾科,Is Chronic Allograft Nephropathy changing as we change our drugs: What do studies tell us? CAN的变化是否会使我们改变用药：我们从研究中发现了什么？,CANthe tough questions remain,Herwig-Uif Meier-Kriesche,MD Shands at the University of Florida,西南医院肾科,Altering drug therapies in failing kidneys: when is it too late to change？ 改变药物治疗正在衰竭的移植肾：改变的时间会不会太迟？,Jeremy R. Chapman,MD The University of Sydney,CANthe tough questions remain,What can we do about this injury? Immunosuppressants and their role in chronic allograft Nephropathy 我们对这种损伤有什么办法？免疫抑制剂及其在CAN中的作用,Bryan N.Becker,MD University of Wisconsin, Madison,慢性/硬化性移植肾肾病病因,病因和发病机理尚不完全清楚 免疫因素 CNI剂量不足致慢性排斥 血小板生长因子（PDGF）及其受体的表达，是诱导间质细胞增殖的主要刺激源之一 供体特异性抗体升高及活化T细胞激活TGF21 非免疫因素：缺血再灌注、高血压、高血脂，感染，肾单位不足 CNI毒性,西南医院肾科,慢性/硬化性移植肾肾病发病机理,新发现的证据提示上皮细胞间充质细胞转分化（epithelial-to-mesenchymal transition,EMT）不仅是原发肾脏纤维化的重要事件，同时也是移植肾慢性TA/IF重要过程 通过细胞间黏附的丢失，钙粘蛋白（E-cadherin）表达下降，SMA表达，小管基底膜破裂，细胞迁移，成纤维细胞浸润，形成促纤维化物质，如I型和III型胶原以及纤维连接蛋白 移植肾脏的EMT 特有因素,西南医院肾科,Bedi S,Vidyasagar A,and Djamali A. Epithelial-to-mesenchymal transition and chronic allograft tubulointerstitial. fibrosis Transplantation Reviews 2008；22（1）:1-5,移植肾脏的EMT 特有因素,同种异体免疫反应 急性排斥反应中浸润到上皮细胞内的T细胞可以通过转分化成活化成纤维细胞导致纤维化 表达S100A4和Ki67的小管上皮细胞常常伴有CD8+T细胞浸润 TGF-1和直接接触T细胞可以诱导S100A4 小管内的T细胞直接接触小管上皮细胞可以诱导临近小管上皮细胞的转分化成增生的成纤维细胞移行通过小管基底膜，在肾间质中产生纤维化损害,西南医院肾科,移植肾脏的EMT 特有因素,氧化应激反应的作用 ROS通过激活MAPK和Smad通路在TGF-1诱导的EMT中发挥重要作用 在伴有EMT的TA/IF，胶原I和胶原III，超氧阴离子，诱导型NOS和内皮型NOS均显著升高，提示EMT可能是OS导致纤维化的中间过程 SMA，S100A4以及gp91均明显升高，证实OS与EMT与慢性移植小管间质纤维化有关,西南医院肾科,移植肾脏的EMT 特有因素,与BK病毒感染的关系 BK多瘤病毒感染性肾病是肾移植后移植肾失功的重要原因，这一过程伴有TA/IF BK病毒感染的人肾近曲小管上皮细胞的胶原I和基质金属蛋白酶，肌动蛋白丝样蛋白Smad3，血小板源性生长因子、FGF-2均升高 ，EMT部分的参与了TA/IF,西南医院肾科,肾小管内BK病毒包涵体 PASM 400,肾小管内BK病毒包涵体 SV40 400,西南医院肾科,主要内容,移植肾病理的特殊性 移植肾脏活检的Banff分类法 移植肾急性小管间质性肾炎 慢性/硬化性移植肾肾病 慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗 有关移植肾肾炎复发,西南医院肾科,慢性/硬化性移植肾肾病的诊断,移植后计划性的肾活检（protocol biopsy） 是唯一方法，但难以实施,移植肾病理没有特异标志，CNI中毒、CAN、等特异病因难以区分,探索新的非创伤性检查替代,目前只有诊断为IF-TA-NOS ，对临床治疗指导意义有限,采用EMT的标志判断有一定价值 ，尿检，核素显像,波形蛋白、S100A4、SMA、HSP-47，尿TGF-1/ E-钙粘蛋白、SMA/E-钙粘蛋白,慢性/硬化性移植肾肾病的治疗,尚无有效的治疗方法 针对各种原因和影响因素进行预防和早期干预 减少热缺血和冷缺血时间 极预防早期的急性排斥反应 监测免疫抑制剂浓度防止免疫抑制不足或中毒 RAS阻断，控制血压血脂 低蛋白饮食 低毒性免疫抑制方案重要性（避免中毒，免疫抑制充分）,西南医院肾科,西南医院肾科,剂量太大 感染 肿瘤 肾毒性（CAN） 心血管 其他,剂量太小 增加排斥反应 SCR CAN,个体化免疫抑制方案,移植肾存活 受者存活,肾移植采用无CNIs和早期撤除激素的免疫方案具有较高的排斥率,54例肾移植患者分为 组1：普乐可复+MMF+激素（2天） 18例 组2：普乐可复+Rapa+激素（2天） 18例 组3：Rapa+MMF+daclizumab+激素（2天） 18例 在平均随访9.2个月时，应伦理委员会要求分析，发现排斥反应出现率： 伦理委员会要求终止该实验,Gelens,et al: Transplantation, 2006.82(9)：1221-1223,西南医院肾科,西南医院肾科,主要内容,移植肾病理的特殊性 移植肾脏活检的Banff分类法 移植肾急性小管间质性肾炎 慢性/硬化性移植肾肾病 慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗 有关移植肾肾炎复发,西南医院肾科,确定移植肾肾炎复发很困难,原发病活检率低，肾移植前没有病理诊断,移植后计划性的肾活检（protocol biopsy） 难以实施,移植肾病理没有特异标志，CNI中毒、CAN、复发肾炎难以区分,无对比，无法区分新发肾炎,难以确定移植肾失功是由复发引起,光镜、免疫荧光、免疫组织化学，电镜多种技术,西南医院肾科,最新的大宗病例报告,1505例原有肾和移植肾均行肾活检，显示在肾移植术后10年移植肾丢失最常见危险因素中，移植肾肾炎复发占第三位 移植肾肾炎复发导致移植肾失功的危险性随时间逐渐增大，第一年为0.6，而第10年则达到8.4%,The New England Journal of Medicine.2002,347:103,西南医院肾科,原发肾炎复发率 No Deposit - No Return,不易复发的疾病类型 药物所致的小管间质性肾炎 非IgA沉积的系膜增生性肾小球肾炎 遗传性肾炎 易复发的疾病类型 MPGNI、II FSGS IgA肾病 膜性肾病 de novo ？（CsA） recurrent ？,西南医院肾科,IgAN复发,全部移植肾均行计划性肾活检（protocol biopsy），6个月IgA沉积和系膜增生率为50-60% 有症状的临床复发 13-50% 5年内引起失功占1.3-16% ，10年时可达9.7% IgAN复发所致移植肾失功率在前5年明显低于其他原发病,IgA IgA IgA,HLA-IgG,HLA-IgG,HLA-IgG,HLA-IgG,西南医院肾科,IgAN复发,有文献报告活体供肾的接受者IgA肾病的复发率高于尸体供肾 也有文献不支持 即使活体供肾IgA肾病复发率升高，但至少没有发现导致失功的比例升高 因为IgA肾病复发率高而严格拒绝活体供肾不明智,亲属供体IgAN 受者原发病IgAN 移植肾功快速损害,禁用亲属活体肾,供体术前肾活检？,西南医院肾科,有关再次肾移植IgAN复发,第二次肾移植IgAN复发的危险文献争论较多,共 识,前次肾移植IgAN复发致移植肾数年内失功，再次使用活体供肾要谨慎,前次移植物功能完好10年以上，再次肾移植使用活体供肾无影响,西南医院肾科,IgAN复发的预防和治疗,目前尚无有效的预防和治疗措施 免疫抑制剂（激素，CNI，MMF）均无影响 有两例IgA肾病复发受者将以CNI制剂为主的免疫抑制方案改为雷帕霉素后出现肾病范围蛋白尿 ACEI和ARB可以减少蛋白尿和延缓肾功能毁损,Dittrich E，Transpl int，2004；17：215,鱼油,免疫抑制剂,西南医院肾科,复发性FSGS,复发率2050，儿童更易复发 复发快：2周1年内 10年内移植物失功的比例为13-20% 复发性FSGS如早期发病时出现大量蛋白尿，通常在移植后一年内出现高血压、移植物失功 复发时与移植前的临床表现基本一致,西南医院肾科,FSGS复发的危险因素,青年患者 快速进展的原发疾病（3年内进展为终末期肾功能衰竭） 原发病极大量蛋白尿难以控制者 高加索人种系 复发FSGS致移植肾失功的再次移植肾,一年内出现复发性FSGS是再次移植肾FSGS复发和快速失功的高危因素（80%），这类受者不提倡活体供肾移植，甚至不提倡再次肾移植！,西南医院肾科,FSGS复发的病因,Savin等进行的渗透因子体外生物检测表明，患者移植前血清中渗透因子活性高者更易在移植后复发 缺乏在正常情况下对循环渗透因子