从高血压的治疗看马来酸左旋氨氯地平的临床治疗地位.ppt

从高血压的治疗 看马来酸左旋氨氯地平的临床治疗地位,中南大学湘雅医院心内科 杨天伦,感染性、母婴及营养缺乏疾病,其他,心脑血管病,恶性肿瘤,2007年全国死因监测报告,呼吸系统疾病,心脑血管病,肿瘤,县及县以上医疗机构报告2007年死亡病例820555例,2007年医院死亡病例639123例,医院死亡病例死因构成,全人群死因监测县区死亡水平和死因分布特点,感染性、母婴及营养缺乏疾病,其他,心脑血管疾病是我国首要死亡原因,.,.,.,.,美国1,中国2,经年龄调整总的心血管疾病、冠心病、脑卒中死亡率的变化 1900-1996 美国,标化死亡率(1/10万),1.MMWR Weekly August6, 1999 / 48(30);649-656,2.中国心血管病报告2005,高血压是我国心脑血管疾病 首要危险因素,JAMA. 2004 Jun 2;291(21):2591-9,我国多省市心血管病危险因素队列研究 (Chinese Multi-Provincial Cohort Study，CMCS) 结果,纳入30121名年龄35-64岁的受试者,我国高血压患病率持续增长,我国现有高血压患者2.0 亿，每年新增1000万,中国高血压防治指南 (2005 年修订版),历次全国调查高血压患病率(%),20.00%,16.00%,12.00%,8.00%,4.00%,0.00%,1959,1980,1991,2002,21.0%,2006,高血压的危害,血压水 平升高,避免的死亡数 (x1000),Courtesy Dr. J. Chalmers 1993,血压平均降低9/5mmHg获得的益处,降压药物的选择 降压作用应持续24小时，可通过诊室或家中血压测量或动态血压监测确认 最好选择1天服用1次、降压作用持续24小时的药物，因为患者对这种简单治疗的依从性较好,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,WHO及各国指南 2007年ESC/ESH高血压防治指南 2010中国高血压指南,指南推荐-长效降压药物,优先选择二氢吡啶类CCB的临床情况,下列情况，二氢吡啶类CCB是更理想的降压选择 单纯性收缩期高血压(老年患者) 心绞痛 左室肥厚 颈动脉/冠状动脉粥样硬化 妊娠 黑人高血压,红色为新增,降压药物绝对/相对禁忌症比较,只有CCB没有绝对禁忌症,指南更强调更多病人的联合治疗,“强调首选某种药物进行降压的观念已经过时，因为大多数患者都需要2种或更多的药物来使血压降到目标水平”,CCB拥有最多的推荐联合!,ESC/ESH 2003 GUIDELINE,ESC/ESH 2007 GUIDELINE,实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益,长效CCB 降24h血压 优于其他药物,长效CCB 心血管获益 证据明确,长效CCB 降低IMT 降低卒中风险证据明确,长效CCB 高钠摄入对效果无影响 高钠抑制RAS活性,中国高血压患者的特点， 需要有针对性的降压方案,2010版中国高血压指南力推以HD-CCB为基础的降压治疗方案,2010版中国高血压指南,CCB发展历程,第三代长效CCB克服了大多数第一代和第二代钙拮抗剂所面临的问题，生物利用率高，不良反应少,不 同 剂 型 C C B 的 区 别,第三代CCB药效最好,Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,与其他降压药物相比，氨氯地平更多减少脑卒中,这是一篇2006年发表的荟萃分析，入选了ALLHAT、ASCOT、CAMELOT、VALUE、IDNT、PREVENT等多项氨氯地平研究，比较氨氯地平与其他类降压药对冠心病和卒中事件的作用。该图显示的是对减少卒中作用的比较。,1%,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事件发生危险降低(%),荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分析: ALLHAT(n=18102)/ CAMELOT(n=1336),Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,4%,P=0.26,P=0.89,P=0.009,18%,31%,氨氯地平更多获益:减少冠心病事件更多,氨氯地平是一种手性药物,左旋体,右旋体,消旋体,左旋氨氯地平的降压活性是右旋体的1000倍,Ref: John EA, et al. J Med Chem, 1986, 29, 1696-1702,消旋氨氯地平的副作用主要由右旋体引起,Ref: James WY, et al. United States Patent Application Publication. US 2004/0229921,研究人员试图: 通过保存左旋部分保持疗效 通过去掉右旋减少不良反应,指南推荐的长效CCB中左旋氨氯位列其中,2010中国高血压防治指南,氨氯地平（5mg) 去掉右旋后 成为左旋氨氯地平（2.5mg） 那么， 2.5mg左旋氨氯地平 是否可以达到5mg氨氯地平的疗效作用？ 是否副作用更低？,临床所关注的问题,左旋氨氯地平与氨氯地平有效性的Meta分析,Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29,左旋氨氯地平高效降压,经过4周的治疗，半剂量左旋氨氯地平和氨氯地平收缩压下降幅度相当，结果有利于左旋氨氯地平（P=0.02） 舒张压也具有类似结果（图略）,Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29,水肿的不良反应比较：左旋氨氯地平更安全,水肿不良反应发生率左旋氨氯地平低于氨氯地平（P=0.03），左旋氨氯地平水肿耐受性更好,Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29,总不良反应发生率左旋氨氯地平低于氨氯地平（P0.001），左旋氨氯地平耐受性更好,Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29,总不良反应的比较：左旋氨氯地平更安全,治疗后8周两组疗效比较,P0.05,总 有 效 率 %,2.5mg玄宁与5mg氨氯地平比较 -疗效相同，剂量减半,玄宁长期治疗 血压平稳降低,血压(mmHg),组内P0.05,国家“十一五”高血压综合防治研究亚课题项目,n=103,n=93,评价抗高血压药物疗效是否持久、平稳的指标通常有：,T/P比率(谷/峰比值)是持久的指标； 平滑指数(smoothness index, SI)是平稳的指标,Rockville. MD. US Food and Drug Advisory Administration 1988. Meredith PA, Elliott HL. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;23 Suppl 5:S26-30.,Parat et al, J Hypertension 1998,服药后时间（小时）,平滑指数(smoothness index, SI) ：降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值（H）与其标准差（SD：每小时降压幅度与H差值的均值）的比值。,是评价药物疗效平稳的重要指标 SI 越高,药物24 小时降压效果越平稳,玄宁2.5mg 络活喜5mg,DBP,SBP,DBP,SBP,T/P比值,75%,70%,85%,64.7%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,120%,谷/峰比均50%，超出了美国FDA规定的长效药物每日一次给药须谷/峰比50%标准,玄宁降压持久，T/P比值高,美国FDA T/P比值下线,中华高血压杂志，2010, 7,648-652,玄宁平滑指数高 降压平稳,两药收缩压及舒张压的平滑指数均1,研究单位：中国医学科学院阜外心血管病医院 首都医科大学宣武医院 首都医科大学北京安贞医院 卫生部中日友好医院 首都医科大学北京朝阳医院,随访期：8周,玄宁血压负荷显著下降,血压负荷值40%是高血压靶器官损害的预测指标,中华高血压杂志，2010, 7,648-652,血压变异性与心脑血管事件风险,玄宁改善24h血压变异,SBP组间P0.05 DBP组间P0.05,国家“十一五”高血压综合防治研究亚课题项目,11.07,11.35,11.4,13.36,8.79,14.34,全天血压标准差,10,11,12,8,10.38,9.47,9,SBP,SBP,DBP,DBP,13,14,15,基于h ABPM计算,玄宁改善左室质量,组间/组内P0.05,玄宁（n=93）,氨氯地平（n=87）,左室质量（LVM，g ）,164.3,163.5,159.9,160.0,150,155,160,165,170,国家“十一五”高血压综合防治研究亚课题项目,治疗前 治疗后,玄宁改善左室质量指数,组间/组内P0.05,玄宁（n=93）,氨氯地平（n=87）,左室质量指数（LVMI，g/m2 ）,92.0,91.2,89.4,89.4,86,88,90,92,94,国家“十一五”高血压综合防治研究亚课题项目,治疗前 治疗后,2.5mg玄宁较5mg氨氯地平 不良反应更少,P=0.16,玄宁较氨氯地平不良反应明显减少，但由于样本量少，无统计学意义,玄宁2例：头晕2例 进口氨氯地平7例：水肿3例,胃部不适、 头晕、心悸及肝功能异常各1例,中华高血压杂志，2010, 7,648-652,抗动脉硬化作用,去掉右旋体的左旋氨氯地平 有没有抗动脉硬化，内皮保护作用？,左旋氨氯地平对血管内皮功能的影响,30,60,40,50,70,血浆内皮素（pg/mL),一氧化氮（mol/mL),中西医结合心脑血管病杂志2007年10月第6卷第10期,治疗前,治疗后,左旋氨氯地平能抑制内皮细胞合成血浆内皮素，增加NO的分泌， 调节ET和NO平衡的功能,左旋氨氯地平对血管内皮功能的影响,*P0.05,0,6,3,1,2,4,5,休息时肱动脉半径 mm,*,充血时时肱动脉半径 mm,内皮依赖性舒张功能（%）,0,3,6,9,12,15,治疗前,治疗后,国际医药卫生导报2008年第14卷第05期,治疗前,治疗后,*,左旋氨氯地平对 颈动脉内膜中层厚度的干预作用,0.6,1,0.8,1.2,氨氯地平（n=47),左旋氨氯地平（ n=47),中国广州医学2001年6月第36卷第2期,治疗前,治疗后,左旋氨氯地平和氨氯地平均可逆转高血压 患者的颈总动脉内中膜增厚。,mm,IMT:左