生物反应修饰剂及其分类

成都西部肿瘤研究所生物反应修饰剂及其分类生物反应修饰剂(BRM)是在机体的免疫反应过程中，调节机体免疫应答能力的一切生物活性物质。BRM的概念最先由美国NCI提出。传统的免疫学术语如免疫兴奋剂、免疫增强剂、免疫调节剂等均属BRM的范畴。BRM可能的抗肿瘤机理为：激发、增强或恢复宿主的免疫应答，提高机体抗肿瘤能力。增强肿瘤细胞对机体抗癌机制的敏感性。对瘤细胞有直接毒性作用，激发细胞发生凋亡。直接作用于肿瘤细胞或肿瘤血管，抑制其生长转移。刺激造血功能和促进骨髓恢复，增强机体对肿瘤放化疗损伤的耐受。防止和阻断正常细胞癌变。促使肿瘤细胞分化、成熟。由于BRM的涵义广泛，种类很多，目前尚无一致的分类方法。在众多的BRM中，细胞因子是肿瘤生物疗法的研究核心，与细胞因子有关的继承性免疫活性细胞输注是当今生物疗法中最有广阔前途的生物治疗方法之一。一、细胞因子细胞因子是由活化免疫细胞和一些基质细胞分泌的起调节免疫应答和介导炎症反应的小分子蛋白质，是除免疫球蛋白和补体以外的另一类非特异性免疫效应物质。包括由淋巴细胞、单核、巨噬细胞以及由骨髓、胸腺的基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞分泌的多种生物活性因子。细胞因子是一类化学信使，它们一般是短程作用，以自分泌方式作用于分泌它们的细胞，或以旁分泌方式作用于附近细胞，而不是以内分泌方式作用于较远器官的细胞，它们都参与调节免疫反应的强度和持续时间。细胞因子首先和细胞表面的受体结合，然后把信号传递到细胞核，启动一些基因的转录，或者抑制另一些基因转录，最终改变了细胞中蛋白质合成的模式。细胞因子本身都是一个复杂网络的组成部分：在这个网络中，细胞因子是多功能调节剂，它们之间关系错综复杂，一种细胞因子的产生，将诱导特异的靶细胞产生和分泌其他细胞因子，或影响细胞对其他细胞因子的反应、虽然细胞因子在循环血流中通常被迅速清除，但可能在血管外环境中有较持久作用。细胞因子主要分五类：1白介素(IL)是具有免疫调节作用的因子。目前经基因重组问世的已有IL1、IL12、IL15，研究最多的是IL2，已进行了广泛的临床应用。2干扰素(IFN)是抗病毒感染的因子，、3种，以IFN。研究应用最多、3集落刺激因子(CSF)，是一组促进各类造血于细胞增生、分化和成熟的因子。有包括多能CSF即IL3、粒细胞CSF(GCSF)、单核巨噬细胞CSF(MCSF)、粒细胞单核巨细胞CSF(GMCSF)，干细胞生成因子(SCF)。4肿瘤坏死因子(TNF)是具有直接细胞毒性质的因子。有TNF。和TNF两！。前者主要由单核巨噬细胞生成，后者由T淋巴细胞生成，故又称淋巴毒素。5细胞生长因子 是一组促进上皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞生长和有利于组只修复的因子、如转化生长因子(TGF)、表皮细胞生长因子(EGF)，成纤维细胞生长因子、FGF)和血小板衍化生长因子(PDGF)等。二、免疫活性细胞把具有抗癌活性的免疫细胞在体外培养，激活、扩增为具有抗瘤作用的杀伤细胞，即免疫活性细胞。由于肿瘤的免疫原性不强，以及肿瘤的某些产物对免疫功能的抑制作用。肿瘤患者的免疫难以对肿瘤发动有力的攻击，这可能是主动免疫治疗不易奏效的主要原因。过继免疫治疗是将有免疫活性的自体的或同种异体的免疫细胞及/或其产物输给肿瘤患者，为患者提供现成的免疫力，以达到治疗目的。目前在体外培养、激活和扩增的免疫活性细胞主要有4种：1淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK) 将外围血、骨髓或脾脏的淋巴细胞分离出来后，在体外经IL2激活而扩增为具有广谱抗瘤作用的杀伤细胞。2肿瘤浸润淋巴细胞(TIL) 是从实体瘤组织中分离出的肿瘤浸润淋巴细胞，或引流淋巴结的淋巴细胞。在体外经IL2激活大量扩增，对肿瘤细胞具有高度杀伤活性。3细胞毒性T细胞(CTL) 即具有MHC1类抗原的免疫效应T细胞。4其他 激活的杀伤性单核细胞、肿瘤相关性巨噬细胞、PWH激活的LAK或+FIL细胞等。三、单克隆抗体单克隆抗体一直被作为载体介导肿瘤导向治疗，由于鼠源单克隆抗体大多不能直接活化人补体，故直接应用单克隆抗体治疗肿瘤的效果不佳。近年来，单克隆抗体与第二效应分子(药物、毒素，放射线同位素、细胞因子，脂质体等)进行偶联，构成免疫偶联体，用于肿瘤的导向治疗。对肿瘤产生杀伤作用。1药物抗体免疫偶联体 许多抗肿瘤药物都可以与单克隆抗体构成免疫偶联体，经研究证实药物抗体免疫偶联体在肿瘤组织中积累量是其他游离抗肿瘤药的217倍。且绝大多数不产生抗肿瘤药物的毒性反应，如骨髓抑制。肿瘤的微小残留病是应用药物抗体免疫偶联体的适应证。2免疫毒素 抗体或其他配体与完整毒素或其活性片段偶联在一起，构成免疫毒素，免疫毒素是常规药物抗体免疫偶联体的1001000倍，它具有杀伤未进人细胞周期的肿瘤细胞的能力，而这些肿瘤细胞可以逃避常规化疗的作用。免疫毒素可导致明显的肿瘤退缩。淋巴瘤对免疫毒素治疗的反应好，体积较大的实体瘤则反应较差。3同位素抗体免疫偶联体 不同放射能量及半衰期的同位素均可与抗体偶联，临床用于淋巴瘤和白血病方面获得较明显的疗效。肿瘤的微小残留病变应当是同位素抗体免疫偶联体的适应症。4抗体导向的酶前体药物疗法 将酶与抗体偶联后，进行抗体导向的酶前体药物疗法是目前正在研究的新的肿瘤导向治疗方法。基本原理是酶-抗体免疫偶联体先注入人体中，使之与靶细胞结合，然后注入无毒性的前体药物，在肿瘤细胞周围的药物经携带在抗体上的酶水解后成为有治疗效果的药物，并使局部药物浓度增高，产生选择性肿瘤杀伤作用。四、肿瘤细胞疫苗利用肿瘤细胞(或肿瘤抗原)和/或修饰过的肿瘤细胞物质诱导机体特异性抗瘤活性，以阻止肿瘤生长、扩散和复发，称为特异性主动免疫疗法，主要采用各种不同方法处理肿瘤细胞，制备肿瘤细胞疫苗，以提高肿瘤的免疫原性。瘤细胞疫苗的种类主要有如下几种：1活瘤细胞疫苗 使用自体或同种异体活的肿瘤细胞制备疫苗，仅用于动物实验。2灭活的肿瘤细胞疫苗 肿瘤细胞用X线、线或紫外线照射等物理方法，或用丝裂霉素C等抗癌药物灭活，使瘤细胞失去增殖能力。3修饰或改变的瘤细胞疫苗 某些人类肿瘤可能不具抗原或抗原性弱，对这类肿瘤可采用各种方法进行修饰，使机体免疫系统通过识别某种相关抗原而对肿瘤进行识别和杀伤。将免疫原与肿瘤细胞偶联；用化学方法改变肿瘤细胞，用酶处理肿瘤细胞，用病毒处理肿瘤细胞，用抗癌中药处理肿瘤细胞制成疫苗；分离肿瘤细胞膜某些成分，提取可溶性细胞表面相关抗原，制成亚细胞成分疫苗；肿瘤的抗独特型疫苗：由于具有抗原内影像的抗独特型抗体能引起类似抗炎作用，因此近几年研究设想筛选出来的“内在影像”来取代抗原性弱，分离提纯困难的某些肿瘤抗原制成疫苗；多肽疫苗和基因工程疫苗：许多实验室正在筛选肿瘤决定簇多肽