工艺技术_从废液中回收苯乙酸工艺研究论文

北京化工大学 硕士学位论文 从6-APA及7-ADCA的废液中回收苯乙酸工艺研究 姓名：李丽娟 申请学位级别：硕士 专业：制药工程 指导教师：屈一新;刘东 20060306 北京化工大学工程硕十研究生论文 从6 一A P A 及7 一A D C A 的废液中回收苯乙酸工艺研究 摘要 苯乙酸是青霉素的重要前体。6 - A P A 和7 - A D C A 是半合成1 3 - 内酰胺 类抗生素的主要母环，由青霉素加工制得，在生产过程中有苯乙酸废液 产生。本文从裂解废液出发，通过萃取、提取、结晶三个阶段的研究， 确定了苯乙酸提取方法与工艺条件。 通过萃取研究，确定了甲苯为萃取剂，并对温度、时间、浓缩比三 个主要因素进行了三个水平上的正交试验，得到了最佳工艺条件；通过 对苯乙酸溶解度、溶解动力学等基础实验及提取工艺实验研究，确定了 水法多级提取方案，并确定了提取温度、时间、水用量，提取次数等关 键工艺参数。 最终结果为：产品纯度9 8 5 ；总收率8 0 ，熔点：7 6 2 - 7 8 “ C 。 产品质量高于国标H G B 3 4 4 4 - - - 6 2 及青霉素生产企业标准。 产品用于青霉素发酵实验，菌体生长速度和摇瓶单位均优于或相当于 对照组，符合生产要求。技术与经济评价表明：本法具有产品质量好， 污染小，成本低等优点；应用于青霉素生产中可使成本降低1 - 1 8 万元吨， 并实现经济循环。 关键词：苯乙酸，青霉素，6 一A p A ，7 - A D C A ，半合成抗生素，提取，萃 取 北京化工大学工程硕 研究生论文 S T U D Y O F T H ER E C Y C L EC R A F TO FP H E N Y L A C E T I CA C l DF R O MT H EW A S T EL I Q U I Do F6 一A P A A N D7 A D C A A B S T R A C T P h e n y la c e t i ca c i dw a sa ni m p o r t a n tf o r eb o d yo fp e n i c i l l i n 6 一A P Aa n d 7 A D C Aw a st h em a i np a r e n tn u c l e u so ff 5 一l a c t a ma n t i b i o t i c sw h i c hw a sg o t f r o mt h ep e n i c i l l i nGD u r i n gt h ep r o c e s so fp r o d u c t i o n ，al a r g en u m b e ro f w a s t e l i q u i d w i t hP h e n y la c e t i ca c i dw a sp r o d u c e d I nt h i sp a p e r , t h e t e c h n o l o g yc o n d i t i o no f t h er e c y c l ec r a f to f P h e n y la c e t i ca c i df r o mt h ew a s t e l i q u i dw a sd e t e r m i n e dt h r o u 曲e x t r a c t i o n ，r e e x t r a c t i o na n dc r y s t a l l i z a t i o n T h r o u g ht h ee x t r a c t i o ns t u d i e s ，t o l u e n e w a su s e da st h ea p p r o p r i a t e s o l v e n t A n dt h eb e s te x t r a c t i o nc o n d i t i o n w a sd e t e r m i n e db a s e do n o a h o g o n a le x p e r i m e n tt h r o u g hw h i c ht h e t h r e em a i nf a c t o r ss u c ha s t e m p e r a t u r e ，t i m e a n dc o n c e n t r a t i o nr a t i oW a so p t i m i z e d T h r o u g ht h e f u n d a m e n t a lr e s e a r c ho nt h es o l u b i l i t ya n dd i s s o l u t i o nd y n a m i c s ，m u l t i l e v e l e x t r a c t i o nt e c h n o l o g ya n dt e c h n o l o g yp a r a m e t e r ss u c ha st h er e 。e x t r a c t i o n t e m p e r a t u r e ，t i m e ，w a t e rv o l u m e ，a n de x t r a c t i o nt i m e s w e r ed e t e r m i n e d 3 北京化T 大学T 程硕I 研究生论文 T h ef i n a lr e s u l tw a s ：p u r i t yo ft h ep r o d u c t s 9 8 5 ；t o t a ly i e l d 8 0 ； m e l t i n gp o i n t ：7 6 2 - 7 8 T h eq u a l i t yo fP h e n y la c e t i ca c i dw a sb e t t e rt h a n t h en a t i o n a ls t a n d a r d sH G B 3 4 4 4 6 2a n dt h es t a n d a r d so fm a n u f a c t u r i n g e n t e r p r i s eo f p e n i c i l l i n P e n i c i l l i nf e r m e n t a t i o nt e s ts h o w e dt h a tt h eg r o w i n gs p e e do ft h em y c e l i a a n dt h es h a k i n g f l a s ku n i tw a sb e t t e rt h a no re q u a lt ot h ec o m p a r e dg r o u p T h er e s u l ts h o w e dt h a tt h eq u a l i t yo fP h e n y la c e t i ca c i da c c o r d sw i t ht h e s t a n d a r d so fm a n u f a c t u r i n g e n t e r p r i s e o f p e n i c i l l i n T e c h n o l o g i c a n d e c o n o m i ce v a l u a t i o ns h o w e dt h a tt h i sm e t h o dh a ds u c ha d v a n t a g e sa sh i 曲 q u a l i t yp r o d u c t s ，l o wp o l l u t i o n ，l o wc o s t s T h i sm e t h o dm a d e t h ec o s tr e d u c e b y 11 ，8 0 0Y u a n ti np e n i c i l l i np r o d u c t i o n ，a n da l s om a d et h er e c y c l e e c o n o m y r e a l i z e d K e y w o r d s ：p h e n y la c e t i ca c i d ，p e n i c i l l i n ，6 一A P A ，7 - A D C A ， s e m i s y n t h e s i z i n ga n t i b i o t i c ，d i s t i l l a t i o n ，E x t r a c t i o n 4 北京化丁人学丁程硕J 研究生论文 6 A P ：A 7 A D C A 队A M I B K P G K 符号说明 6 一氨基青霉烷酸 7 一氨基一3 一去乙酰氧基头孢烷酸 苯乙酸 甲基异丁基甲酮 青霉素钾工业盐 4 北京化工大学位论文原创性声明 本人郑鼋声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本 论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文 的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本 人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：生塑兰胃日期：竺：= 兰：! ：! 关于论文使用授权的说明 学位论文作者完全了解北京化工大学有关保留和使用学位论文 的规定，即：研究生在校攻读学位期问论文工作的知识产权单位属北 京化工大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印 件和磁盘，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全 部或部分内容，可以允许采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编 学位论文。压夏圈 保密论文注释：本学位论文属于保密范围，在L 年解密后适用 本授权书。非保密论文注释：本学位论文不属于保密范围，适用本授 权书。 作者签名： 李铂K 角 导师签名：f 丕二丛 1 日期： 日期： 汐妒6 ，弓，占 2 护p 弓 北京化丁大学T 程硕j + 研究生论文 第一章绪论 1 11 3 一内酰胺类抗生素概述 1 1 11 3 内酰胺类抗生素、作用机制及在临床上的应用 抗生素( A n t i b i o t i c s ) 一般是指生物包括微生物、动植物在内在其生命活动过程 中所产生的( 或由其他方法获得的) ，能在低微浓度下有选择往地抑制或影响其他生 物机能的化学物质。抗生素种类很多，抗菌谱互有差异，而病原菌对抗生素的敏感性 也不同。随着抗生素工业的发展，其作用范围越来越广泛，由以前的主要用于细菌感 染，扩大到用于治疗肿瘤以及由原虫、病毒和立克次体、螺旋体、真菌等所引起的疾 病，有的抗生素还有镇咳、止血、改善心血管功能、刺激机体生长、增强机体免疫力 的效果。抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业等方面。 抗生素的种类繁多，性质复杂，结构多样。按化学结构可分为：p 内酰胺类、四 环索类、氨基糖苷类、大环内酯类、多烯大环类、多肽及其它。其中p 内酰胺类是指 分子内含有B 内酰胺环的抗生素，是目前用量最大的一类抗生素，临床上占有重要地 位。其作用机制主要是干扰细菌细胞壁的合成，从而抑制甚至杀死细菌 J l 。 根据p 内酰胺环连有其它不同杂环的化学结构，p 内酰胺类抗生素又可分为青霉 素类( P e n i c i l i n s ) ，头孢菌素类( C e p h a l o s p o r i n s ) ，以及非典型B 一内酰胺类。其中前 两类抗生素包括青霉素、半合成青霉素及半合成头孢菌素，在世界抗生索市场占据主 导地位；非典型B - 内酰胺类抗生素主要有：碳青霉烯( C a r b a p e n e m ) ，青霉烯( P e n e m ) 氧青霉烷( O x y p e n e m ) 和单环的p 一内酰胺( M o n o b a c t a m ) ，是新发展的品种，也是当今研 究的热点之一。B 内酰胺类抗生素的母环结构如图1 1 所示： R c 。碰H R c 。 青霉素类 头孢菌素类 A 北京化T 大学T 程硕J 研究生论文 4 3 3 4 3 碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环的B 一内酰胺 图1 - 1 内酰胺类抗生素母环结构 3 - 内酰胺类抗生素得以迅速发展的原因之一是它们具有很强的抗菌活性与较小 的毒副作用，这与它们的作用机理有关。B 内酰胺类抗生索可以通过抑制D 丙氨酰 D 一丙氨酸转肽酶( 粘肽转肽酶P e p t i d o g l y e a n r t a n s p e p t i d a s e ) 而抑制细菌细胞壁的合成。 粘肽是细菌细胞壁的主要成分，是一些具有网状机构的含多糖的多肽，由N 乙酰葡 糖胺( G l c - N a c ) 和N 乙酰壁氨酸( M u r - N a e ) 交替组成线状聚糖链短肽，这些高聚 物需要在粘肽转肽酶的催化作用下进行转肽交联反应，使线状高聚物转化成交联结 构，完成细胞壁的合成。B 内酰胺类药物的作用在于抑制粘肽转肽酶的活性。由于它 的结构与粘肽D 丙氨酰D 丙氨酸的末端结构类似，构象也相似，干扰粘肽转肽酶对 粘肽的识别，如图1 2 所示。青霉素竞争性地于酶的活性中心以共价键结合，构成不 可逆的抑制作用。由于缺乏酶的催化，短肽不能转变成链状结构而无法合成细胞壁。 没有细胞壁，细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌，造成细胞死亡。这 种作用特点有很大的优越性，因为人体细胞没有细胞壁，所以此类药物对人体细胞不 起作用，具有很大的选择性，因此内酰胺类药物是毒性很小的抗生素。 青霉素 粘肽D 一丙氨酰一D 一丙氨酸 图1 - 2 青霉素和粘肽D 丙氨酰- D 丙氨酸的末端构象 在临床上，p 内酰胺类抗生素居国内、外抗生素市场之首。据统计，在2 0 0 1 年 2 北京化T 人学T 程硕i 研究生论文 我国抗生素类药销售总额中。半合成青霉素、头孢菌素等B 一内酰胺类抗生素产品已 占5 0 左右的份额；占总用药金额的1 5 左右，且随着人们生活和医疗水平的不断 提高以及老龄化社会的逐步形成，p - 内酰胺类抗生素的需求量将继续增长1 2 1 。 1 1 2 青霉素、半合成B 一内酰胺类抗生素的发展及生产状况 1 1 2 1 青霉素、半合成1 3 一内酰胺类抗生素的发展 1 9 2 9 年英国的A F l e m i n g 发现了在含有金黄色葡萄球菌的培养基平板上污染了青 霉菌后，在青霉菌菌落周围细菌不能生长的现象。他把这个青霉菌分离出来并加以培 养，发现其培养液能抑制多种细菌生长，且经动物实验没有毒性。他根据产生菌 P e n i c i l l i u m 的名字把其中的活性成分命名为P e n i c i l l i n ( 青霉素) 。虽然F l e m i n g 没有分 离出这个抗菌物质，但提出了将它应用于化学疗法的可能性。1 0 年后，英国的A C h a i n 和F l o r e y 经过迸一步研究将青霉素制为成品用于临床，证明了它是一个有效的抗菌物 质。在第二次世界大战中，为了治疗战场上的细菌感染，美国政府于1 9 4 1 年邀请了 C h a i n 和F l o r e y 到美国帮助开发青霉素的生产。经过与美国制药公司的共同努力，建 立了适合于工业化生产的深层发酵技术；采用X 射线照射方法诱变菌种提高其产生 青霉素的能力；使用玉米浆培养基进行发酵，从而获得了青霉素工业化生产的成功1 3 。 1 9 4 5 年以前人们就已经通过产品降解的研究，以及化学分析、产品X 射线衍射、 结晶学研究等方法确证了青霉素的结构( 见图1 - 1 所示) 中含有D 内酰胺环并噻唑环 的结构。 由于青霉素具有抗菌作用强，疗效高，毒副作用小，价格相对低等优点，在半个 多世纪里一直是最重要的抗生素，目前仍是临床上治疗许多感染性疾病的首选药物。 但是，多年的临床使用，也使青霉素G 暴露了许多弱点，如：青霉素不耐酸，在胃 酸作用下能迅速改变结构而失去药效，因此不能口服而限制了给药途径；过敏率较高 且后果严重：抗菌谱窄；由于 晦床使用时间长而产生了耐药性等。 针对青霉素的缺点，科学家们希望通过对它的结构进行适当的改造而加以克服。 最早是试图在青霉素发酵过程中加入不同的前体，得到性能优良的新型青霉素。经过 多年努力，共发酵得到了8 种天然青霉素，即苄青霉素( 青霉素G ) 、对羟基苄青 霉素( 青霉素x ) 、戊烯青霉素( 青霉素F ) 、戊青霉素( 青霉素二氢F ) 、庚青霉素( 青 北京化工大带T 程硕士研究生论文 霉素K ) 、丙烯硫甲基青霉素( 青霉素O ) 、苯氧甲基青霉素( 青霉素v ) 、4 一氨基一4 羧基丁基青霉索( 青霉素N ) 。从结果看，除了个别青霉素在某些局部性能上有所改 善外，总的变化不大，基本来克服上述的缺点。8 种青霉素中，以青霉素G 的效果最 好。就全世界青霉素而言，青霉素G 的产量超过了青霉素总产量的7 0 ，而在中国， 生产的几乎全部是青霉素G 。 1 9 5 9 年，英国科学家B a t c h l o r 报道了在没有前体加入的情况下，从青霉素发酵 液中分离出青霉素母核6 氨基青霉烷酸( 英文6 - A m i n oP e n i c i l l a n i cA c i d ，简称 6 - A P A ) ，化学结构式如图1 3 所示。 地 C 坞 C O o H 图1 06 - A P A 结构式 2 0 世纪7 0 年代，科学家又发现了6 - A P A 也能从青霉素G 经酰化酶或化学方法 裂解除去侧链苯乙酰基而制得，并成功地推向工业生产。 6 - A P A 的发现和投入生产，为青霉素的结构修饰开辟了广阔的前景。针对天然青 霉素在临床上的某些不足，科学家通过对6 - A P A 进行有意识的修饰，合成了千余种 的类似物，经进一步的筛选已开发出耐酶、耐酸、广谱、甚至可抗绿脓杆菌、厌氧菌 的半合成青霉素，使得青霉素的应用领域得到了不断扩大，生产水平不断提高，新品 种不断涌现。目前临床上使用的6 - A P A 系列产品有3 0 多个品种，其中阿莫西林、氨 苄西林、苯唑西林、哌拉西林等大品种占有相当大的市场份额，并以非常快的速度增 长，已成为一类不可或缺的抗生素。 为了寻找疗效更高，毒副作用更低的抗生素，科学家们在继续研究青霉素的同时， 对世界范围内的土壤、阴沟污泥及有关渣滓进行了探察。1 9 4 2 年B r o t z n 从撒丁海岸 阴沟出口处分离得到一株头孢子菌( C e p h a l o s p o r i u m a c r e m o n i u m ) ，它能产生多种成分 抗生素。经过研究发现，其中头孢菌素N 与青霉素N 抗菌谱类似，头孢菌素P 为甾 体化合物，只能抑制革兰氏阳性菌，无实用价值。1 9 5 5 年N e w t o n 与A b r a h a m 分离 得到了头孢菌素C ，其结构如图1 - 4 所示。 4 北京化工大学T 程硕士研究生论文 e 0 2 C c H 广co(CH2) o 弛N 7 C H 2 0 C O C H 3 图1 - 4 头孢菌素c 结构式 发现其抗菌作用不强，但毒性远低于青霉素G ，对酸稳定，且不被蜡样芽孢杆菌 与金葡菌的青霉素酶水解。但直至1 9 6 1 年经深入研究才确定了化学结构，其主核为 7 氨基头孢烯酸( 7 - A C A ) 图1 - 5 所示。 H 2 N C H 2 0 c o c i 4 3 C o o H 图1 - 57 - A C A 结构式 1 9 6 3 年，M o r i n 成功地实现了由青霉素v 甲酯硫氧化物在酸催化下扩环重排为 去乙酰氧基衍生物，并建立了从青霉素骨架结构向头孢菌素转化的理论，并用这种方 法以青霉素G 钾盐为原料合成7 氨基一3 去乙酰氧基头孢烷酸( 7 一a m i n o 一3 一D e s a c e t o x y C e p h a l o p o r a n i c A c i d ，简称7 - A D C A ) ，其化学结构式如图1 - 6 所示。 图1 - 67 一A D C A 化学结构式 与青霉素主核6 - A P A 相似，7 - A C A 、7 - A D C A D 的不同之处只是与p 内酰胺环并 连的不是五元噻唑环，而是六元噻嗪环，具有极大的结构修饰潜力。为此，人们合成 了大量此类化合物并进行了筛选。 目前，国内临床上应用的头孢类抗生素主要分为二大类：类是7 - A D C A 系列衍 生物，另一类是7 - A C A 系列衍生物及其c 3 功能化系列衍生物。前者是从廉价的青霉 素通过化学转化扩环成7 - A D C A 母核：后者是从发酵产生的头孢菌素C ，经裂解后得 到的7 - A C A 母核，经C 7 位化学修饰以及C 3 位功能化得到的7 - A C A 系列头孢类抗生 素H 5 6 ，7 s l 。 为了得到新型广谱抗菌素，找到高水平低生产费用的新型中间体，人们以廉价的 北京化工大学丁程硕L 研究生论文 青霉素为原料开展了大量向头孢菌素化学转化的研究。目前头孢类抗生素母核改造除 了7 - A C A 、7 A D C A 外主要还有以下突破：G C L E 、7 一A V C A 、7 A C C A 、7 - A N C A 、 7 - A M C A 、7 - A P C A 、3 - S R - 7 A C A 等母核【9 ，1 ”“。 头孢类抗生素结构复杂，官能团多，可修饰点多，性质不太稳定，因此一直受研 究者瞩目。由于结构上的差异，头孢类较青霉褰，具有高效、低毒、抗菌谱广、过敏 反应轻微、可以口服、品种多等优点，成为抗生素行业中开发研究最为活跃、最具有 生命力的领域之一。同时，7 - A C A 与7 - A D C A 工业生产方法的逐渐成熟与不断完善， 为半合成头孢类抗生素的发展提供了条件。 按照研制年代、抗菌谱性、对内酰胺酶的稳定性、对肾脏毒性的大小来分，可分 为一、二、三、四代头孢菌素( 1 2 】，见表1 1 所示。 表1 - 1 头孢类抗生素分类 6 北京化工入学T 程硕上研究生论文 C e f e p i m c 头孢吡肟 B M S 1 1 2 2 青霉素、半合成B 一内酰胺类抗生素的生产 目前，国内、外生产青霉素的工艺都比较成熟，均采用发酵、提炼两步工艺法， 其中在发酵阶段，需加入前体物质。前体物质一部分作为苯乙酰基结合到青霉素分子 中，成为其侧链，另一部分作为养料和能源被利用。可用的前体物质有苯乙酸( 或其 盐类) 、苯乙酰胺等，其中由于苯乙酰胺对菌种的毒性大，青霉素产量低，所以主要 应用的仍是苯乙酸。 国外报道有苯乙酸酯类、醇类作为前体代替苯乙酸，并证实某些酯类有较好的效 果。国内首先由山东师范大学合成苯乙酸月桂醇酯应用于青霉素发酵摇瓶和实验罐， 但由于苯乙酸月桂醇酯作为前体时，首先要分解成苯乙酸，然后才能被产生菌合成青 霉素时利用，所以在生长旺盛时期要加入苯乙酰胺作补充前体，再加入O 0 1 的洁尔 灭【1 3 l 。这些报道都未见应用于工业化生产。 6 - A P A 、7 - A C A 及7 - A D C A 为1 3 内酰胺类抗生素的三大母核，半合成抗生素多 数由它们酰化而得到，酰化方法有化学酰化法及微生物酰化酶催化法两类。目前工业 生产上以化学酰化法为主，常用的方法是由相应侧链的酰氯或混合酸酐在缩合剂存在 下，与6 - A P A ( 或7 - A C A 、7 - A D C A 其中之一) 缩合而成。 化学法存在反应复杂，B 一内酰胺环易受破坏，副反应及“三废”多等不足。与 此相反，酶法酰化则具有专属性强、副反应少、反应条件温和、产品纯度高等优点而 引起重视。近年来国外已有用酶法生产头孢噻吩及头孢氨苄的报道，对其他头孢菌素 的酶法酰化也进行了广泛的研究”J 。但酶法制备头孢菌素目前尚存在反应原料浓 度低、需用侧链配比高、收率低，以及分离提纯等问题，随着酶活性与工艺的改进提 高，酶法酰化将会得至0 迸一步的发展。 1 1 36 - A P A 及7 - A D C A 的生产与科研状况 6 - A P A 的工业生产由P G 经裂解脱去苯乙酰基丽得。在相当长的一段时问里，酶 法和化学法在工业界并行，但在2 0 世纪8 0 年代以后，化学法逐渐被酶法所淘汰，主 要原因是筛选出了高产的生物酶，并将其成功地固定在特殊的有机载体上，形成固定 化酶，可以多次重复使用，大大降低了6 - A P A 的生产成本；同时，酶法的生产条件 北京化T 丈学丁程硕上研究生论文 温和，污染低也是重要的原因。 二十多年来，人们对6 - A P A 的生产工艺进行了大量的改进 1 6 , 1 7 , 1 8 , 1 9 1 ，如不经过 P G 盐而是直接用P G 萃取液裂解，用连续超滤代替有机溶剂摹取和中间青霉索盐的 分离，改进结晶方法等，但生产6 - A P A 的关键步骤永远是P G 经裂解脱去苯乙酰基， 其化学反应式如下： 9 加岱C l 南+ H 2 0 = 磷0 4 H + 兮翻舢H f f ； 一N c o o H 、c o o H 随着半合成头孢菌素的迅速发展，7 - A D C A 的生产方法也倍受关注，自2 0 世纪 7 0 年代，出现了以P G 为原料化学法合成工艺路线以来，人们对其生产方法进行了大 量的研究和探索，相关报道层出不穷。继化学一酶法之后，近年来，随着生物合成技 术的进步，对生物酶的研究不断深入，出现了酶催化合成法，即在青霉素酰化酶、扩 环酶、裂解酶“三酶”催化下的全酶法( 2 0 , 2 ”。另外，对微生物菌种进行细胞水平、分 子水平等不同层次的设计，构建具有特殊功能的“工程菌”。可以通过发酵直接得到 7 _ A D C A l 2 2 , 2 3 矧。 但是，由于生产工艺、设备等原因，全酶法和发酵法还不能用于大批量的工业化 生产。目前，世界各国普遍使用的方法是化学一酶法，即由P G 为原料经氧化反应制 得青霉亚砜，然后在催化剂的存在下，经扩环重排反应得到扩环酸，扩环酸再经酶催 化将7 位的苯乙酰基裂解得到7 - A D C A l 2 5 0 6 0 7 娜, 2 9 , 3 0 1 。其化学反应式如下： 兮c 埯o o 叮8 瞄翌。一c o 0 一N k c 0 0 “ 。 o U 兮c H 2 c 吖o - N P c 旦啦再三岔H H 3 一乒L 久，：趾广删 C O o H u l 。 扩环酸 C o O H 7 w A D C A苯乙酸 北京化工人学T 程硕I 研究生论文 1 2 苯乙酸概况 1 2 1 苯乙酸的性质、生产及研究状况 【通用名】苯乙酸，英文p h e n y l a c e t i c a c i d 、b e n z e n e a c e t i ca c i d ，简称P A A 【别名】苯基醋酸、苄基甲酸 【分子式】C 6 H 5 C H 2 C O O H 【分子量】1 3 6 1 5 【化学结构】 兮唧o o n 【性状】白色有光泽的叶片状晶体 苯乙酸的物理性质见表1 - 2 所示。 表l 屯苯乙酸的物理性质 项目数据项目数据项目数据 沸点 p g a 溶解度( 2 5 ) 0 1 M p a 2 6 5 5 0 “ C 4 2 7 m o l L 1 3 3 3 K p a 1 9 8 f 22 5 4 3 1 才(0 1 2 7 3 1 3 3 3 2 P a9 76 5 4 ，3 8 氯仿4 4 2 2 熔点， 7 6 5偶极距，D四氯化碳1 8 4 2 相对密度 2 5 ( 二恶烷)1 7 5三氯乙烯4 5 1 3 d ” 1 0 8 4 4 3 3 0 ( 苯) 1 6 6 四氯乙烯 1 5 5 8 凼瑚1 0 4 3 闪点， 1 9 0 五氯乙烷 3 2 9 9 P A A 化学性质活泼，具有羧基、亚甲基和苯环的典型反应，可以进行成盐、酯 化、酰胺化，硝化，卤化、磺化、脱羧，还原等反应，可以参与许多官能团的转换， 是重要的医药、精细化工中间体。 由于P A A 用途广泛，所以其合成方法一直受到人们的重视，并取得了较大的进 9 北京化T 人学T 程硕l 升究生论文 展。据各种报道，P A A 的合成方法多达十几种1 3 1 , 3 2 3 3 州，如苯乙腈水解法( 苄氯一氰 化钠法) 、苯乙酰胺水解法、苄氯一羰基化法、苯及苯甲醛羰基化法等。但目前真正 实现工业化生产的只有前三种，在我国主要是利用苯乙腈水解法。现将前三种方法的 生产及科研状况简述如下： ( 1 ) 苄氯一氰化钠法苄氯和氰化钠在一定的介质和催化剂作用下先制成苯乙 腈，然后再用碱性水解法或酸性水解法制成苯乙酸粗品，经精制而得产品。 此法的总生产成本约为1 5 0 0 0 元t 。该法虽然反应条件温和，工艺简单，但也存 在诸多缺点，如：原料氰化钠及中间体苯乙腈均为剧毒物，且合成过程中会产生易 挥发性剧毒物，对环境造成严重污染；废水污染严重；苯乙腈合成工序收率不高， 一般只有8 0 0 o - 8 5 ；苯乙酸产品常存在剧毒的游离氰化物，对下游产品生产不利 等，此法在一些发达国家如美国、德国、意大利、日本等国已被淘汰。 ( 2 ) 苯乙酰胺法以苯乙烯为原料，与氨水、硫磺反应生成苯乙酰胺，再经水 解生成P A A 。该法原料易得，工艺过程简单，原料和中间体毒性小，但反应复杂， 分离难，反应需加压进行，副产物2 苯乙硫醇气味恶臭，污染严重，且生产成本高， 也属淘汰工艺。 ( 3 ) 苄氯一羰基化法在催化剂作用及较低压力和温度下，添加适当的有机溶 剂( 常用甲醇) 使氯苄进行羰基化，而后将苯乙酸钠酸化成P A A 粗品，经后处理制 得P A A 产品。反应式如下： 口C H 2 C 1 + 2 N a o H + C o 叶兮c H 2 C O O N a + N a c - + H 2 0 b p c 心c 删m c ， 该法对富含C O 的工业废气如黄磷尾气、密闭电石炉炉气、氨厂铜洗再生气、转 炉炼钢尾气等经过回收处理都可制备P A A ，生产过程清洁，是一种非常有前途的方 法，国内、外的研究也相当活跃。但由于在催化剂选择和回收上尚不完善，故目前该 法工业装置发展还不及苄氯一氰化钠法，世界上只有D y n a m i t N o b e l 公司、M o n t e d i s o n 公司等几个公司实现工业化。 目前已形成铑、钯、铁、钻系列催化剂f 3 5 弼。铑催化剂法已经几乎无人研究，钯 催化剂主要是P d ( P P h 3 ) 2 c 1 2 ，添加相转移催化剂( P T C ) 后，在适当的溶剂下于常温、 l O 北京化1 二大学丁程硕上研究生论文 常压下发生羰基化生成P A A ，收率一般在9 0 以上。该法催化剂活性好，易回收， 国内湖北省化学研究所、四川大学等单位对此法进行过小试及中试研究，但尚存在许 多不足而未能工业化。 铁系催化剂中，以铁锰合金及钴盐为成分的催化剂，用甲醇作溶剂，在常温、 常压下可制得P A A ，收率可达9 5 ，国内专利显示为8 5 - 9 0 。该法虽存在需超细 铁锰合金粉末、催化剂分离及回收还不完善等缺点，但随着纳米技术的发展，国内 已有7 0 0 0 目以下的超细粉供应。江苏泰兴市德源精细化工厂采用此法生产，经过不 断改进，收率已由7 8 提高到8 2 以上，生产成本不断下降。 钴络合物催化剂是参照P d ( P P h 3 ) 2 C h 催化剂发展而来的，国内四川天然气化工研 究院采用C o ( P P h 3 ) 2 C 1 2 作羰基化催化剂，研究得到P A A 收率为8 3 5 ，不过因成本问 题，没有取得工业化进展。 用C 0 2 ( C O ) 8 为催化剂【3 7 ，3 8 1 ，反应在3 0 7 0 “ C 及低压下进行氯苄羰基化反应， P A A 收率约为8 5 0 一9 0 ，此法国外已经工业化，我国也建有不同规模的中试或小规 模工业装置。 以N a C o ( c O ) 4 1 为催化剂【3 9 】，收率一般为8 0 “ 一9 0 。该法主要优点是催化剂 制备、贮存及回收较容易。该法是目前研究热门，在国外已工业化，国内大连理工大 学、华中理工大学、西南化工研究院等单位进行了研究，收率为8 0 0 0 - 8 5 ，也建有 中试装置，不过工业化进展缓慢，需不断完善。 华中理工大学发明了一种新型催化剂4 0 l ：吡啶2 一羧酸钴和取代的吡啶2 一羧 酸钴，据文献显示其合成P A A 的收率为8 5 “ , , - 9 5 ，且该催化剂活性高、易回收。另 外，南京大学等单位对苄氯一羰基化法的废水处理进行了研究，并已应用于工业化生 产。 1 2 2 苯乙酸的应用及市场需求 P A A 是重要的医药、精细化工中间体。在医药工业P A A 是随着青霉素工业的发 展而成长起来的，是发酵生产青霉素G ( 常用其钾盐也称工业盐，简称P G K ) 的主 要前体，多年来一直是市场紧缺产品。我国是青霉素生产和出口大国，近年来生产技 术逐渐提高，且由于国外发达国家土地价格高、环保要求严、劳动力昂贵、动力能耗 消耗大等原因，迫使国际大医药公司转向中国购买P G K 及相关产品，另外象印度等 北京化工大学T 程硕J r 研究生论文 国由于气候恶劣也从中国购买。目前，世界上P G K 总生产能力约达4 2 0 0 0 t a ，主要 厂商为D S M 公司、诺华公司、安替比奥公司及中国的华药集团、石药集团4 ”。我国 经过几年价格大战，一些小规模厂家被淘汰，剩下的厂家中一些大厂不断扩产，以及 国外公司在中国设厂，使得P G K 总产量形成相当的规模。表1 3 为目前中国P G K 生 产厂家及生产简况一览表。 表1 - 3 目前P G K 生产厂家及生产简况 厂家名称生产能力妇备注 华药集团 6 0 0 0 哈药集团 2 5 0 0 石药集团5 0 0 0加上内蒙古分公司 鲁抗集团2 5 0 0 张药集团 1 5 0 0 D S M 技术单耗P A A0 7 0 V t 四川制药厂 3 5 0 02 0 0 2 年投产，产品主要出口印度 新乡华星制药厂 1 0 0 0 东风药业公司 1 0 0 0 山西同领阿拉宾度药业有限公司 3 0 0 0 产品主要返销印度 总计 2 7 0 0 0 2 0 0 6 年预计生产能力3 2 k I a 从表1 - 3 可以看出，我国生产P G K 的能力已占全世界生产能力的一半以上，并 且还在不断扩大，以保持青霉素生产大国的绝对地位。生产P G K 单耗P A A 为 0 7 0 8 V t ，可见每年仅用于生产P G K 就要消耗可观数量的P A A 。 另外，P A A 还用于制备镇静和抗癫痫药苯巴比妥和扑米酮，抗抑郁药阿米替林， 心血管药乳酸心可定、地巴唑、氯可律，抗胆碱药阿托品、解痉灵，抗风湿药及食欲 抑制剂等。 P A A 还可用于香料行业、农药行业以及高性能工程塑料、荧光增白剂、燃料、 液晶材料等领域。随着我国精细化工的快速发展，精细有机合成领域对P A A 的需求 量有可能以较快的速度发展。 我国目前苯乙酸生产厂家近3 0 家，总生产能力约2 0k t a ，多数企业规模小，最 大规模为2k t a ，其它多为数百妇；工艺技术落后，8 0 以上企业采用苯乙腈水解法， 因产品质量、生产成本、环境污染等问题，许多企业处于停产或半停产状态，2 0 0 1 年产量约1 2 万吨。2 0 0 3 年国内苯乙酸总需求量约1 4 万吨，消费结构为：青霉素O 占8 5 ，其他医药占4 ，香料占7 ，农药及其他领域占4 。 随着医药以及香料、农药等行业的快速发展，国内苯乙酸需求量将迸一步增加。 1 2 北京化工丈学丁程硕f 研究生论文 预计2 0 0 5 年国内苯乙酸总需求量将达1 8 万吨，而2 0 0 6 年则达3 1 4 万吨，以大于 2 0 的速度递增f 4 2 1 ，由此可见，我国P A A 的生产能力存在较大的缺口。 1 3 问题的提出 1 3 1 本课题是实现循环经济、资源再利用的要求 通过前面的分析可以看出，青霉素、半合成抗生素的迅速发展必然导致其重要中 间体6 A P A 及7 - A D C A 需求量的迅速增加，而6 - A P A 及7 - A D C A 需求量及产量的 迅速增加必然导致苯乙酸排放量的增加。一方面生产青霉素需要大量的苯乙酸；另一 方面生产6 - A P A 、7 - A D C A 要排放大量的苯乙酸，如何把两者有机地结合起来，实现 资源的循环利用，是值得我们深入研究的课题。 我国是一个发展中的大国，资源相当匮乏，为了减轻经济增长对资源供给的压力， 实现资源的高效利用和循环利用，必须大力发展循环经济。 去年“两会”的时候，循 环经济首次被写入政府工作报告，成为当时“两会”关键词。今年，温家宝总理在政 府工作报告中再次提出，中国要大力发展循环经济。可以看出，要转变经济增长方 式、解决资源匮乏和环境污染矛盾，发展循环经济已经摆到了前所未有的重要位置。 “循环经济”一词最早是美国经济学家波尔丁在2 0 世纪6 0 年代提出的。循环经 济是一种实践可持续发展理念的新的经济发展模式，它从资源环境是支撑人类经济发 展的物质基础这一根本认识出发，通过“资源一产品一废弃物再生资源”的反馈式 循环过程，使所有的物质、能量在这个永恒的循环中得到合理持久的利用，从而实现 用尽可能小的资源消耗和环境成本，获得尽可能大的经济效益和社会效益。 循环经济本质上是一种生态经济，其标志性的特征是遵循“4 R ”原则，即减量 ( R e d u c e ) 、再利用( R e u s e ) 、再循环( R e c yc l e ) 、再思考( R e t h i n k ) 的行为原则。 自2 0 世纪八九十年代起，发达国家为提高综合经济效益、避免环境污染，以生态经 济理念为基础，重新规划产业发展，提出一种新型的循环经济发展思路。近年来，循 环经济已经逐渐成为一股新经济的潮流和趋势。 总之，循环经济是一种以资源的高效利用和循环利用为核心，以“减量化、再 利用、资源化”为原则，以低消耗、低排放、高效率为基本特征，符合可持续发展理 念的经济增长模式，是对“大量生产、大量消费、大量废弃”的传统增长模式的根本 北京化T 大学T 程顾仁研究生论文 变革。发展循环经济是缓解资源约束矛盾的根本出路；提高经济效益的重要措施； 是以人为本、实现可持续发展的根本要求。 2 0 0 4 年9 月2 9 日，国家发展和改革委员会召开全国循环经济工作会议，提出用 循环经济理念指导“十一五”规划的编制，把发展循环经济作为编制“十一五”规划 的重要指导原则，来指导编制各类规划。加强对发展循环经济的专题研究，加快节能、 节水、资源综合利用、再生资源回收利用等循环经济发展重点领域专项规划的编制工 作。建立科学的循环经济评价指标体系，研究提出国家发展循环经济战略目标及分阶 段推进计划。根据国家发展和改革委员会的规划，到2 0 1 0 年，中国将建立起t E 较完 善的循环经济法律法规体系、政策支持体系、技术创新体系和有效的约束激励机制。 在上述客观环境与政策的引导下，作好“从6 - A P A 和7 - A D C A 的废液中回收本 乙酸”这一课题，将对抗生素行业的经济发展，对推动整个社会循环经济的发展具有 深远的意义。 1 3 2 本研究是降低产品成本、提高竞争力的要求 随着抗生素生产技术水平的发展与成熟，市场竞争日趋激烈。虽然我国P G K 的 生产能力已形成相当的规模，但产品价格逐渐下降，己进入徼利时代，如何降低成本 成为企业生存的关键。目前P A A 的市场价格为1 7 1 8 万元口屯，而P A A 回收成本仅 为2 1 9 8 元吨( 见本文6 3 技术与经济) ，所以，如果将回收的P A A 用于发酵，则每 生产1 吨P G K 仅P A A 消耗就节约：O 7 5 ( 1 8 0 0 0 - - 2 1 9 8 ) = 1 1 8 5 2 元。可见，做好 本研究工作对降低P G K 生产成本，提高产品竞争力有特别重要的意义，也是本行业 发展的大势所趋。 1 3 3 目前回收苯乙酸的工艺技术状况 专利C N1 2 2 7 2 1 6 A 【4 3 1 曾报道了一种从裂解生产6 - A P A 的废液中提取苯乙酸的工 艺。该专利首先取裂解废液调为碱性状态并用H 2 0 2 氧化后蒸出M I B K ，余下部分经 冷却沉降后，取上清液再调为碱性状态，再次加入H 2 0 2 ，加热并加入活性炭，然后 冷却、过滤，将滤液酸化结晶、离心脱水和干燥得到P A A 产品。 此专利方法尚存在以下不足： 1 4 北京化 二大学丁程硕研究生论文 ( 1 ) 两次使用H 2 0 2 氧化，H 2 0 2 性质不稳定，操作要求高； ( 2 ) 沉降时间过长( 1 2 1 4 小时) ，效率低，不适合大规模化生产； 活性炭用量大，脱色温度高( 1 0 0 - 1 I O C ) ，对产品P A A 的吸附量大，收率低。 专利C N l 2 7 4 6 8 4 A i “1 报道了一种苯乙酸生产废水的治理与资源回收利用方法。该 专利将苯乙酸生产废水通过苯乙烯一二乙烯基苯共聚大孔吸附树脂，便废水中苯乙酸 等大部分有机物吸附在树脂上，吸附出水无色透明，可送隔膜法电解车间配制电解盐 水以回收利用其中的氯化钠。用氢氧化钠水溶液作为脱附剂，将吸附了废水中有机物 的大孔苯乙烯一二乙烯基苯共聚吸附树脂脱附再生，连续吸附一稀碱脱附操作7 批次 后再用甲醇脱附，脱附液经浓缩回收苯乙酸及其他有机物。 此法采用双塔串联吸附，单塔脱附运行的方法，所得P A A 质量较好，但生产装 置较为复杂，且仅适用于P A A 含量较低( 3 7 0 0 m g L 左右) 的苯乙酸生产废水。 专利C N1 3 6 4 7 5 2 A 4 5 1 报道了一种从含有杂质的P A A 盐溶液中精制P A A 的方法。 该专利强调首先对混合液进行预酸化至一定p H 值，除去沉出杂质，然后加次氯酸盐 溶液或H 2 0 2 处理，之后酸化、结晶得产品。 对于本研究课题所涉及的6 - A P A 及7 - A D C A 的裂解废