《抗帕金森病药》PPT课件-2.ppt

,第十七章 治疗中枢神经退行性疾病药,中枢退行性疾病,指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinsons disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis),第一节 抗帕金森病药 Antiparkinsonism Drugs,帕金森病（原发性）（parkinsonism) 帕金森氏综合征（继发性）(Parkinsons syndrome),Muhammad Ali, the greatest boxer who suffers from parkinsonism, lit the Olympic flame at the 1996 Summer games in Atlanta .,Origin of Parkinson disease,James Parkinson (Britain): 1817 年在Essay on the shaking Palsy 一书中第一次提出“震颤麻痹” 。 Parkinson去世40年后，神经病学家Charcot JM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断. 为纪念James Parkinson遂以其名字命名为 Parkinson disease（PD）,PD四组征候群 静止性震颤 (resting tremor) 肌肉僵直 (rigidity)：肌张力增强 运动困难、 面具脸 运动障碍(akinesia) 姿势异常(postural dysfunction),Pakinson disease, 也称震颤麻痹 病变部位： 黑质 纹状体 (substantia nigra) (striatum) 病因：黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍,二种神经,DA能神经,Ch能神经,黑质病变DA能功能,Ch能功能,DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑质-纹状体束，全脑的DA约80%集中于该处,Sketch map of PD,Medical Therapies of PD,抗帕金森病药的分类,1、中枢拟多巴胺类药: 左旋多巴、卡比多巴、司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭 2、中枢胆碱受体阻断药: 苯海索 (安坦)、丙环定、布地品,拟多巴胺类药,（一）多巴胺的前体药 左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质： 酪氨酸L-多巴DA,左旋多巴 levodopa, L-dopa Pharmacokinetics:口服易吸收；分布在外周， 1%入中枢；外周 L-dopa被外周多巴脱羧酶转化为DA；外周作用增大副作用 为增加进入中枢的L-dopa，可同时 服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴,左旋多巴（levodopa，L-dopa）,治疗作用,多巴脱羧酶,多巴胺,L-dopa,Pharmacokinetics,外周不良反应,L-dopa,口服,90%被外周MAO （MAO-A）代谢,在肠壁内,多巴脱羧酶,多巴胺,在外周细胞 （胞浆）,10%进入循环、 外周组织,高香草酸，苦杏仁酸,极少量（1%）,进入中枢,脑内,机制,本身无药理活性 进入脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能,PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL USE 1.治疗帕金森病 L-dopa 在脑内转化为 DA 后，增强 DA能神经功能 特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤 效果明显 问题：可否用L-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹(帕金森氏综合征)？该用何药治疗?,2.肝昏迷 使意识从昏迷转为清醒，不能 改善肝功。肝昏迷“伪递质学说”：,蛋白质代谢 产物,苯乙胺 酪胺,肝内氧化,正常,肝功,血中浓度,神经细胞内脱羧,苯乙醇胺、羟苯乙胺 代替NA,NA能,L-dopa,转化成NA,NA能N功能,不良反应 1.早期反应 （1）胃肠道反应 DA刺激胃肠道和CTZ的D2受体。D2R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。 （2）心血管反应 体位性低血压(原因不明) 心动过速或心律失常,不良反应,2.长期反应 （1）运动过多症： 异常动作，手足、躯体、舌不自主运动，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗 （2）症状波动：服用35年后，4080出现症状波动：“开关反应”。可用L-DAAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治； （3）精神症状： 1015出现精神错乱，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。,【药物相互作用】 1. 禁止同时服用 Vit-B6 因Vit-B6 是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，进入脑循环L-dopa ， 疗效、不良反应 2.不宜合用吩噻嗪类，利血平 因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗L-dopa的作用,3.可合用多潘立酮 因多潘立酮是外周DA-R阻断剂,可减少L-dopa的不良反应,药物相互作用,（二）L-Dopa增效药 1.AADC抑制药： 卡比多巴 carbidopa 甲基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。与 L-dopa 伍用减少其在外周脱羧，增加进入CNS 的 L-dopa，提高疗效、减少副作用,信尼麦（sinemet, 心宁美） 左旋多巴 : 卡比多巴=10 : 1（100mg : 10mg） 复方苄丝肼（美多巴，Madopar） 左旋多巴 : 苄丝肼=41（100mg25mg）,联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效（增效） 2、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量（7080%）,MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，使DA在纹状体降解,2.MAO-B抑制剂（MAO-BI）,司来吉兰（selegiline）,Selegiline选择性抑制MAO-B,抑制内/外源性神经毒性物质产生,减少DA神经元损害,加强和延长L-dopa的疗效，可与L-dopa合用 3. COMT抑制药 硝替卡朋：抑制COMT。,溴隐亭（bromocriptine）,DA2受体激动药 1.激动黑质-纹状体通路DA2R 2.激动结节漏斗部DA2受体：减少催乳素和生长激素释放。,（三）多巴胺受体激动剂,临床应用: 1.治疗PD，辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象 2.闭经或乳溢 3.垂体瘤 4.肢端肥大症,（四）促DA释放药,2、抑制神经末梢对DA再摄取,3、对DA受体有一定的直接兴奋作用,4、有部分抗胆碱作用,1、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA,金刚烷胺（amantadine),机制,作用,抗病毒 抗帕金森病， 疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。 见效快而持效短 与左旋多巴合用有协同作用。,不良反应,长期用药后，常见下肢皮肤出现网状青斑，可能是由儿茶酚胺释放引起外周血管收缩所致 每日剂量超过200ug，可致失眠、精神不安及运动失调等。 偶致惊厥，故癫痫患者禁用,中枢抗胆碱药,早期轻症PD患者 不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患者 抗精神病药物引起的帕金森氏综合征 与复方多巴合用协同,Pharmacological effects,Clinical uses,苯海索（trihexyphenidyl) 又称安坦，artane,中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中Ach作用,口服,L-dopa,司来吉兰,（-）,药物相互作用,1%极少量透,治疗作用,过血脑屏障,90%被外周MAO （MAO-A）代谢,多巴胺,多巴脱羧酶,外周不良反应,DA受体,、受体,COMTMAO,MAO-BCOMT,10%进入血液、外周组织,-,L-dopa,多巴脱羧酶,多巴胺,高香草酸,脑内,抗帕金森病药物效价,临床用药倾向于在PD早期应用低效价药物（司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激动剂,左旋多巴,溴隐亭,金刚烷胺,抗胆碱能药,老年性痴呆,老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力丧失，分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。 AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。,老年性痴呆,组织学变化特征： 老年斑，神经元纤维缠结，淀粉样蛋白沉积 解剖学基础：海马组织萎缩 功 能 基 础：胆碱能神经兴奋传递障碍； AchR变性； 神经元数目减少。 治疗以改善症状为主： 胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药 改善脑微循环药、钙拮抗药,胆碱酯酶抑制药,他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。可促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。 可延缓病程112个月（注意肝毒性）。 多奈派齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药。 石杉碱甲（Huperzine A）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。,脑代谢激活药,吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。 用于脑外伤、脑缺氧、脑血