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,第33章 抗生素 -内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics）,一、 -内酰胺类抗生素的共性 二、青霉素类抗生素 三、头孢菌素类抗生素 四、非典型-内酰胺类抗生素,讲授内容与要求,-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics） 系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素， 临床最为常用的药物是： 青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸。,1. 化学结构相似：,头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸,一、-内酰胺类抗生素的共性,2. 有交叉过敏反应,半合成青霉素,3. 抗菌机理,（1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制该酶活性，阻抑细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡； （2）促发细菌自溶酶活性，使细菌溶解。,Pepti- Doglycan Layers,细胞膜,细 胞 壁,外膜,磷脂,黏肽,（一）产生水解酶 （二）靶位结构（PBPs)改变 （三）胞壁外膜通透性改变 （四）自溶酶缺少,4. 细菌产生耐药性的机制,（一）产生水解酶 最常见的机制 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿 脓 杆 菌 -内酰胺酶,头孢菌素,（二）靶位结构改变 PBP的质： 甲氧西林耐药金葡菌 PBP2 高度耐药 PBP的量： 增加 低、中度耐药,（三）胞壁外膜通透性改变 -内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体 大 肠 杆 菌 OmpF丢失 耐药 （四）缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,突变,二、青霉素类抗生素 （Penicillin Antibiotics）,青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需， 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成， 有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中 以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。,（一）天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）,第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：干燥粉末在室温下稳定，但水溶液极不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制 （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,【体内过程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔 间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过 血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90% 经肾小管分泌； 因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除，延长作用时间。,【抗菌作用】 青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。 1、G+球菌：溶血性链球菌、肺炎链球菌、敏感的葡萄球菌 （除金葡菌以外）、草绿色链球菌等 2、G+杆菌：白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、 、产气夹膜杆菌等 3、G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 4、螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体 5、放线菌,【临床应用】 首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。 1、 G+球菌感染： 溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节炎及败血症等； 肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎； 敏感葡萄球菌引起的皮肤黏膜、多种组织器官的化脓性炎症； 草绿色链球菌引起的心内膜炎（合用庆大霉素）； 2、 G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素； 3、 G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，淋球菌引起的淋病； 4、 钩端螺旋体病、梅毒； 5、 放线菌病：面颈部感染、胸腹部感染、盆腔感染等,【不良反应】 1. 过敏反应 常见不良反应 表现： 药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等 防治： 预防（1）严格掌握适应症 （2）询问过敏史：过敏史者禁用；其他过敏慎用 （3）注射前皮试：初次使用，停用24h以上，更换 批号，阳性者禁用； （4）避免饥饿时用药或局部用药； 专用注射器，药物新鲜配制； 注射后应观察30min； （5）作好抢救准备器材和肾上腺素 ；,治疗 ：一旦发生，及时抢救 （1）立即肌内注射0.1肾上腺素0.5ml,临床症状无改善者，再重复一次；严重者可稀释后静注或静滴AD；心跳停止者，可心内注射； （2）及时对症治疗：吸氧或人工呼吸、起搏、纠正水电解质紊乱； （3）需要时，加用糖皮质激素、H1受体阻断药以增强疗效和防止复发；,赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体感染时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 ：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素 预防：初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激疼痛； 大剂量应用（1000万单位/日以上）引起青霉素脑病、高血钾、高血钠等,（二）半合成青霉素,1. 耐酸青霉素类 2.耐酶青霉素类 3.广谱青霉素类 4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 5.主要作用于G-菌的青霉素,1. 耐酸青霉素类 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特点： 耐酸-可口服也可注射给药 不耐酶（青霉素酶）- 抗菌谱与青霉素同 用于轻症感染,2. 耐酶青霉素类 双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin） 特点： 耐酸-可口服也可注射给药 耐酶（青霉素酶） -主要用于耐青霉素G 的金葡菌感染 双氯西林作用最强,3. 广谱青霉素类 药物：氨苄西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、匹氨西林等 特点： 耐酸可口服也可注射给药 不耐酶（青霉素酶）对耐药金葡菌感染无效； G+菌：作用弱于青霉素G； G-菌：对G-杆菌作用较强 可用于伤寒、副伤寒 、呼吸道感染、尿路感染 铜绿假单胞菌：无效,4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲类青霉素。 特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； G+菌：作用似于青霉素G； G-菌：对大多数G-菌较强可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染； 对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染,5.抗G-菌的青霉素 美西林（mecillinam）、匹美西林（pivmecillinam） 特点： G-菌：抗菌谱广、作用强，对其产生的-内酰胺 酶稳定，主要用于G-杆菌所致的泌尿道感染和 伤寒的治疗 。 G+菌：作用很弱； 铜绿假单胞菌：无效,小 结,各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 天然青霉素： 耐酸青霉素类： 耐酶青霉素类： 广谱青霉素类： 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：,不耐酸不耐酶,耐酸不耐酶,耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,三、头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反应发生率低,（一）体内过程 1. 吸收：一般口服吸收差，需肌注或静注给药 但某些头孢菌素如：头孢氨苄、头孢克洛 可口服 ，头孢噻吩只宜静注。 2. 分布：分布良好，第三代、四代头孢菌素穿透力强， 分布广，可透过血脑屏障 3. 排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis等,（二）抗菌作用 抗菌谱： 1. 第一代和第二代：对G+菌作用较强，对G-菌含铜绿 假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效； 2. 第三代：对G-菌作用较强，对G+菌作用弱； 3. 第四代：对G+菌和G-菌作用均高效； 作用原理：与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合 粘肽的形成 阻碍细胞壁合成 杀菌药,（-）,（三）各代头孢菌素的特点,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强/较弱 稍强 多种 -内酰 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 胺酶稳定 杆菌感染； 降低 无效，对部分 敏感G+菌感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 各种高度 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 更强 更强 更稳定 同上 无毒,大,（三）不良反应 1. 过敏反应： 多为皮疹、荨麻疹、发热等；过敏性休克罕见； 与青 霉素有交叉过敏。 2. 肾毒性：第一代多见；肾功能不全者禁用； 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素等 3. 胃肠反应：口服头孢氨苄、头孢克洛 5. 其他：低凝血酶原血症、二重感染等,四、非典型-内酰胺类抗生素,化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类： （一）碳青霉烯类 （二）头霉素类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素,（一）碳青霉烯类 亚胺培南（Imipenem),1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染,（二）头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin） 头孢美唑（Cefmetazole）,1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏， 对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单 孢菌无效； 2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染,（三）氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef） 1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强 （ 四）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam） 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀 菌剂 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3、用于G-需氧菌所致感染,思考题,1. 青霉素的抗菌谱和临床应用有哪些？ 2. 青霉素的常见不良反应是什么？严重不良反应是什么？如何预防和治疗其严重不良反应？ 3.试比较各代头孢菌素的抗菌作用特点。,小 结（一） 1、 -内酰胺类抗生素包括两类： 2、 -内酰胺类抗生素共同的化学结构： 3、 -内酰胺类抗生素的抗菌机理： 4、细菌最常见的耐药机制： 5、青霉素类分为哪几类？ 6、天然青霉素为 青霉素类、头孢菌素类 -内酰胺环 抑制粘肽合成酶（PBPs）导致细胞壁缺损 产生水解酶 青霉素酶 -内酰胺酶 窄谱 、繁殖期杀菌剂,小 结 8、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？ 9、青霉素的主要不良反应： 最严重不良反应： 首选抢救药物： 10、青霉素过敏反应的防治措施 11、头孢菌素类与青霉素相比的特点 12、各代头孢菌素类发展的基本规律 13、非典型-内酰胺类抗生素包括哪几类？ 14、亚胺培南需与何药合用？ 过敏反应 过敏性休克 肾上腺素 西司他丁,药物通过第一道穿透屏障的易难度； 对-内酰胺酶的稳定性； 与靶位的亲和力不同； 可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6 种作用类型,5 . 有六种药物作用类型：,根据,I 类：窄谱-内酰胺类 如青霉素G及青霉素V，容易透过革兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌无效的窄谱抗生素； II 类：广谱-内酰胺类 如氨苄西林、羧苄西林、阿洛西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革兰阳性菌的作用不如青霉素G；, 类：不耐酶的青霉素 如青霉素G，能被革兰阳性球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性； IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶 如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变 PBPS结构者无效；,V 类：耐革兰阴性球菌产生少量的