口服抗凝治疗的进展与实践.ppt

口服抗凝治疗的进展与实践,北京大学人民医院 心脏中心 孙艺红,What is new in anticoagulation?,Treatment Regimens,Clopidogrel 600 mg at least 2 hours before PCI Aspirin 325 mg orally or intravenously,Clopidogrel 75-150 mg/day until discharge (3 days) 75 mg/day for at least 6 months,Aspirin 80-325 mg/day indefinitely,Double-blind randomization; double-dummy administration,ISAR-REACT 3,ACC 2008,Days after randomization,Cumulative incidence (%),0,2,4,6,8,10,0,5,10,15,20,25,30,Primary (Quadruple) Endpoint Death, MI, UTVR, Major Bleeding,8.3%,8.7%,RR=0.94 95% CI, 0.77-1.15, P=0.57,Bivalirudin,UFH,ISAR-REACT 3,ACC 2008,Incidence (%),P=0.008,Bleeding Events,P=0.0001,P=0.15,Bivalirudin,UFH,ISAR-REACT 3,ACC 2008,支架内血栓形成复发危险高,437例患者发生一次支架内血栓形成患者随访4年; 74（16.9%）例患者至少复发一次; 支架血栓复发的独立危险因素： 首次支架内血栓形成后再次植入支架(OR:：4.2；95%CI, 2.3-7.6; p0.0001)， 心肌梗死病史 (OR: 2.6; 95% CI, 1.5-4.5; p0.001) 晚期血栓形成(OR: 2.1; 95% CI, 1.2-3.7; p=0.0127)。,终生氯吡格雷治疗?,ACC 2008,Definite/Probable ST: Any Stent (N=12844),ACC 2008,CRUSADE Bleeding Score Nomogram,Note: Heart rate is truncated 90 mL/min; Prior Vascular disease is defined as prior PAD or stroke,ACC 2008,Who needs long-term anticoagulation?,长期口服抗凝治疗,心房颤动 二尖瓣狭窄或机械瓣膜置换 深静脉血栓 肺栓塞 卵园口未闭 左室附壁血栓 心房粘液瘤 扩张性心肌病 主动脉斑块 急性冠脉综合征,静脉血栓栓塞的预防和治疗,高危住院病人的预防性抗凝 骨科等高危外科手术 内科危重病人 DVT/PE长期治疗,低危因素 中危因素 高危因素,年龄65-75岁女性 甲亢 冠心病,卒中、TIA 动脉栓塞 风湿性瓣膜病 人工瓣膜置换,年龄75岁 高血压 糖尿病 心力衰竭 LVEF35%或FS25%,ACC/AHA心房颤动指南2006,心肌梗死后长期抗凝优于单用阿司匹林,N Engl J Med 2002;347:969-74,160 mg,75 mg+INR2-2.5,INR2.8-4.2,AMI,75岁，n=3630 Death, Nonfatal Reinfarction, and Thromboembolic Stroke,华法林,“住手！我能再尝试华法林吗？”,凝血因子 ,药理作用机制,活性 结合于磷脂表面,1.KO-reductase- warfarin 敏感 2.K-reductase -warfarin 相对抵抗,蛋白S 蛋白C,肝脏,保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶磺胺二甲氧基嘧啶 胺碘酮,西咪替丁 奥美拉唑 胺碘酮,巴比土酸盐利福平 卡马西平,饮酒,+,-,-,基因,P450 CYP2C9,叶绿醌,-,中草药,ACTIVE W - 主要终点 Stroke, Non-CNS Systemic Embolism, MI & Vascular Death,Cumulative Hazard Rates,年,# at Risk C+A 3335 3149 2387 916 OAC 3371 3220 2453 911,3.93 %/year,5.64 %/year,RR = 1.45 P = 0.0002,ACTIVE W结果- 严重出血,Cumulative Hazard Rates,# at Risk C+A 3335 3172 2403 914 OAC 3371 3212 2423 901,2.4 %/year,2.2 %/year,RR = 1.06 P = 0.67,What is the optimal intensity for warfarin?,VTE长期治疗的华法林抗凝强度,研究者 INR N VTE复发（%） 严重出血（%）,P.Ridker et al C.Kearon et al M.Crowther et al G.Finazzi et al,1.5-2.0 255 2.6 0.9 安慰剂 253 7.2 0.4 1.5-1.9 369 1.9 0.96 2.0-3.0 369 0.6 0.93 2.0-3.0 58 3.4 2.2 3.1-4.0 56 10.7 3.6 2.0-3.0 55 5.5 5.5 3.0-4.5 54 11.1 3.7,静脉血栓栓塞的预防和治疗,VTE预防 急性期首选肝素（UFH/LMWH/a抑制剂）； 高危患者（THR或TKA、脊髓损伤）术后患者需延长预防时间者，可以采用VKA（ INR目标值2.5；INR范围2.0-3.0 ）。 VTE长期治疗首选 调整剂量使INR维持在2.5（2.03.0） 接受无限期抗凝治疗患者应定期评价继续治疗带来的风险获益。 建议采用加压超声反复探查有无残留血栓形成，或反复监测血浆D-二聚体水平。,ACC/AHA心房颤动指南2006,除孤立性房颤和有禁忌证外，所有房颤患者均建议服用抗栓药物以预防血栓栓塞。 抗栓药物的选择根据卒中和出血的绝对危险，对患者的相对危险和获益。 监测INR频率：初始用药时至少每周一次，稳定后每月一次。 房扑患者的抗凝治疗同房颤患者。,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,A,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,A,A,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,C,非机械性瓣膜置换术高危患者，INR维持在2.0-3.0。 房颤伴人工机械性瓣膜置换，抗凝强度取决于瓣膜种类，至少要维持在INR 2.5。 抗凝治疗（INR2.0-3.0）中发生缺血性卒中或系统栓塞，增加抗凝强度最大目标值（3.0-3.5），而不是加用抗血小板药物。,ACC/AHA心房颤动指南2006 -关于抗凝强度的建议,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,A,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,B,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,C,下列情况可以考虑降低INR的强度（范围1.6-2.5）用于缺血性卒中和栓塞的一级预防: 年龄大于75岁出血风险增加但没有口服抗凝治疗禁忌， 或其他具有中等程度危险因素患者但不能耐受标准强度抗凝治疗（INR2-3）,ACC/AHA心房颤动指南2006 关于抗凝强度的建议,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,C,中国心房颤动抗栓的研究,戚文航,等.中华心血管病杂志;2003； 31: 913-916,0,5%,10%,15%,20%,25%,未预防,抗凝,抗血小板,5.5%,6.7%,24.2%,P0.001,脑卒中发生率,P=0.316,华法林优于阿司匹林？ 抗凝的适宜强度？,结果 主要终点,2.7%,6.0%,p=0.03,华法林 阿司匹林,RRR 56%,发生率（%）,Ischemic Stroke Hemorrhage Neoplasia AMI HF SD Total,阿司匹林 N=369,华法林 N=335,2 0 2 1 1 2 8,1 2 1 0 0 0 4,P=NS,死亡和缺血性卒中,结果：出血事件,Event Rate (% ),严重出血,严重 + 轻微出血,P0.05,6.86%,2.44%,0.0%,1.49%,0.0%,0.89%,颅内出血,The Covalent Group, Inc.,Combined Endpoint Occurrence (%),随访（月）,0,6,12,18,24,0,20,15,10,5,阿司匹林 华法林,RRR 36 %,13.0%,8.4%,结果：联合终点事件,华法林抗凝的安全有效强度,INR,1.0,1.5,3.0,4.0,2.0,0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1,4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5,血栓栓塞事件发生率,出血事件发生率,How to achieve the target INR？,The Covalent Group, Inc.,*Analysis of variance P value.,Beta-blockers 186(50.4) 151(45.1) 0.157 ACEIs 185(50.1) 147(43.9) 0.097 CCBs 48(13) 58(17.3) 0.111 Diuretics 105(28.5) 79(23.6) 0.142 Digoxin 145(39.3) 115(34.3) 0.173 Statins 63(17.1) 49(14.6) 0.375 nitrates 89(24.1) 65(19.4) 0.131 Prior aspirin 159(43.1) 128(38.2) 0.188 Prior warfarin 27(7.3) 28(8.4) 0.607,Aspirin N=369,Warfarin N=335,P value*,中国人心房颤动抗凝治疗研究,Full Target Dosage 100% 68.3% 平均剂量(SD) mg 150-160 3.190.69,治疗用药,合并用药 (例数%),非瓣膜病房颤住院患者华法林应用情况,Hu D, et al. 2004 Chin J Intern Med;,n=433（1月3年），平均年龄61岁，平均剂量 2.77mg0.83（1-6mg）,华法林维持剂量与体重的关系,77例瓣膜置换术后患者,中华心血管病杂志2005年2月第33卷第2期,华法林的剂量与年龄及体重的关系,30-40 40-50 50-60 60-70 70-80,平均每日剂量,40-80,平均每日剂量,年龄（岁）,体重（kg）,中国人VKORC1基因型研究,唐和年，等，中国优生与遗传杂志2007年第15卷第3期,VKORC1基因多态性与华法林的初始剂量相关,J. Med. Genet. published online 12 Apr 2006;,1542 G/G 、 2255C/C 及1173C/C纯合子患者的华法林周剂量倍增27mg to 47mg,华法林剂量的调整,INR 剂量调整 起始剂量 23mg（510mg） 1.5 增加剂量20% 1.5-1.9 复查，或增加剂量10%* 2.0-3.0 维持剂量 3.1-3.9 复查，或减少剂量10%* 4.0-5.0 停用一次，减少剂量10-20%，复查,寻找原因，如合并疾病和合并用药、食物的相互作用，药物问题，检验误差等，如一次测定在上述范围内可复查或暂不作调整,华法林的监测,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,INR,4 3 2 1,加强监测INR，谨慎增加剂量,规律监测，注意合并药物和疾病,Bleeding and Prevention？,严重出血的发生率,13559名房颤病人 颅内出血的发生率,J Am Geriatr Soc 2006;54:1231-1236,年龄 服华法林事件数（n） 率（95%CI） 未服华法林事件数（n） 率（95%CI）,服华法林 未服华法林,年事件发生率（%）,华法林治疗出血事件,10 8 6 4 2,%,INR,0,1.0-1.9,1.0,2.0-2.9,3.0-3.9,4.0-4.9,5.0-5.9,轻微出血 严重出血,5例严重出血事件的INRs： 4.75 , 4.98, 5.76, 5.24, 3.85,血栓栓塞和出血事件与INR,4.0 INR,血栓栓塞 出血,4 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0,华法林抗凝出血事件INR监测情况,例数,华法林抗凝并发出血的危险因素,p=0.259,65 62,OR=3.73 (p=0.001),接受华法林治疗的房颤病人发生严重出血的危险因素：HEMORR2HAGES,Am Heart J 2006;151:713-719,肝、肾疾病 1 酒精滥用 1 恶性肿瘤 1 老年 1 血小板计数减少 1 再次出血危险 2 高血压 1 贫血 1 遗传因素 - 额外的跌倒危险 1 中风 1,INR异常升高的处理建议,Anticoagulation in special population?,围手术期抗凝,高危 肝素 15000U bid 低分子肝素100U/kg 术前24小时停用 静脉滴注（1300U/h）至术前5小时停用,术前 术后*,术后12小时同时给予肝素与华法林 持续45天直至INR达标,*术后出血高危，肝素和低分子肝素推迟24小时或更长的时间。 对牙科操作，可以用氨甲环酸、氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物。,中危,术前45天停用华法林 使INR1.31.5,低危,维持剂量华法林 低剂量肝素（5000U）/低分子肝素皮下,肝素 5000U 低分子肝素3000U皮下注射每日两次,妊娠患者的抗栓治疗,除血栓低危患者，妊娠期间根据患者的危险分层采取抗栓治疗，抗凝或阿司匹林,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,C,妊娠前3个月 妊娠中期 分娩前1个月,UFH IV/IH LMWH,华法林，INR 2.0-3.0,UFH IV/IH LMWH,PCI术后抗凝治疗 芬兰6家医院2003-2004调查,European Heart Journal (2007) 28, 726732,严重出血 脑卒中,支架内血栓 心肌梗死,ACC/AHA心房颤动指南2006,PCI或血运重建术后心房颤动 抗凝同时给与小剂量阿司匹林（每天100mg）和/或氯吡格雷（每天75mg），但是这种方法没有经过评价，并且会导致出血风险增加。（C） 进行PCI患者，需要中断抗凝治疗以预防外周动脉穿刺部位的出血，但是术后因该尽早开始维生素K拮抗剂治疗，并将剂量调整到目标范围。此时，临时加用阿司匹林，但是维持治疗应该联合氯吡格雷（75mg）和华法林（INR2.0-3.0）。（C） 氯吡格雷疗程根据植入支架种类，某些病人可能需要12个月或更长。 此后，如无冠脉事件，可以单独应用抗凝治疗。如果联合应用小剂量阿司匹林或氯吡格雷时，需要注意调节抗凝的剂量强度。（C）,Goals Class I Recommendations,Managing warfarin to INR = 2.0 to 3.0 for paroxysmal or chronic atrial fibrillation or flutter is recommended, and in post-STEMI patients when clinically indicated (e.g., atrial fibrillation, left ventricular thrombus). Use of warfarin in conjunction with aspirin and/or clopidogrel is associated with increased risk of bleeding and should be monitored closely. In patients requiring warfarin, clopidogrel, and aspirin therapy, an INR of 2 to 2.5 is recommended with low dose aspirin (75 to 81 mg) and a 75 mg dose of clopidogrel.,Antiplatelet agents/ anticoagulants: Warfarin,STEMI/PCI 2007指南更新,联合抗血小板和抗栓治疗,进行PCI的患者中大约有5%存在长期抗凝治疗的适应证。需长期抗凝者，尽量选择BMS，而非DES； 3个月后VTE复发危险明显下降，已服用口服抗凝治疗，择期PCI推迟； 三重抗栓治疗（阿司匹林+氯比格雷+华法林）的安全性没有临床证据，选择药物最低有效剂量；最佳治疗策略证据有限，应该个体化。,European Heart Journal (2007) 28, 726732,Future of oral anticoagulation?,2% 华法林,6