尽早使用利拉鲁肽临床获益更多.ppt

尽早使用利拉鲁肽临床获益更多,专家 医院,主要内容,2型糖尿病治疗尚未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制 细胞功能 体重降低 收缩压下降 安全性和耐受性,2型糖尿病治疗中尚未满足的需求,1. Ford et al. (NHANES). Diabetes Care 2008;31:1024,43%的患者HbA1c不达标 (7.0%)1 有必要进行早期干预以维持血糖控制,随时间延长，患者,细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因,多数常规治疗方法无法改变细胞功能,Lebovitz, Diabetes Reviews 1999;7:13953 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958); DeFronzo. Presented at the Banting lecture, ADA 2008,理想的治疗药物应从多方面干预T2DM,主要内容,2型糖尿病治疗尚未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制 细胞功能 体重降低 收缩压下降 安全性和耐受性,肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8),尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖,胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素,一种由31个氨基酸组成的肽链1 由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原水解而成1 由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2 肠促胰素家族成员 肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素2,1. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker 368:16961705,GLP-1和GIP的作用特点,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940; Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Drucker DJ. Gastroenterology. 2002;122:531544; Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:51495158; Trmper A et al. Mol Endocrinol. 2001;15:15591570; Trmper A et al. J Endocrinol. 2002;174:233246; Wideman RD et al. Horm Metab Res. 2004;36:782786.,胰腺,胃,心脏,大脑,肝,Adapted from Baggio 213157,肠,心血管保护功能,饱腹感 学习能力和保护神经系统 (动物实验),胃排空,葡萄糖生成,葡萄糖依赖性胰岛素分泌,胰岛素合成,葡萄糖依赖性胰高糖素 分泌,GLP-1具有多种重要生理作用,GLP-1,L细胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解,GLP-1对心血管系统可能产生的作用,心脏 (心肌) 增加葡萄糖摄入 (非胰岛素机制) 一氧化氮合成 p38 MAP激酶活性 GLUT-1转运 活化凋亡激酶,血管系统 一氧化氮依赖性血管舒张 在培养的内皮细胞中减少由TNF介导的PAI-1分泌,1. Gutzwiller et al. Endocrinol Metab 2004;89:305561; 2. Gutzwiller et al. Digestion 2006;73:14250 3. Golpon et al. Regul Pept 2001;102:816; 4. Liu et al. J Endocrinol 2008;196:5765; 5. Liu et al. J Endocrinol 2009;201:5966; 6. Zhao et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613.; 7. Bose et al. Diabetes 2005;54:14651,GLP-1的双重降糖机制,GLP-1,胰岛素: 外周葡萄糖的利用 肝糖生成,胰高糖素: 肝糖生成,Vilsbll et al. Diabetologia 2002:45:11119,GLP-1显著增加2型糖尿病患者的胰岛素分泌,Vilsbll et al. Diabetologia 2002:45:11119,GLP-1 (而非 GIP) 能够同时增加早相或晚相胰岛素分泌,GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点,Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414,均数(标准差); n=10; *p0.05; 2型糖尿病患者 (n=10),时间(分钟),时间(分钟),时间(分钟),安慰剂,人体自身GLP-1,输注,输注,输注,血糖(mmol/L),血糖(mg/mL),胰岛素(pmol/L),胰高糖素(pmol/L),GLP-1控制血糖2型糖尿病患者的体重,体重变化(kg),p=0.013 绝对值,p=0.16 体重变化值,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,GLP-1,生理盐水,8小时血糖监测 (GLP-1 患者),体重,持续皮下输注GLP-1或生理盐水6周,血糖(mmol/L),0,5,10,15,20,25,0,1,2,3,4,5,6,7,8,注射后(小时),开始0,第1周 GLP-1,第6周 GLP-1,90,0,180,270,血糖(mg/dL),360,450,Zander et al. Lancet 2002;359:82430,天然GLP-1需24小时持续输注,Larsen et al. Diabetes Care 2001;24:141621 (n=8),血糖 (mmol/L),天然人GLP-1治疗前,天然人GLP-1治疗7天后,利拉鲁肽是一天注射一次的人GLP-1类似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,人GLP-1,被DPP-4降解,利拉鲁肽,C-16脂肪酸,与人GLP-1氨基酸同源性高达97%； 通过酰化与白蛋白结合；七聚物构型,皮下吸收缓慢 不易被DPP-4降解，不从肾脏滤过 血浆半衰期长达13小时，降糖作用24小时,T,=1.5,2.1 分钟,单剂量利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性,试验前9小时，对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂(交叉) 检测胰岛素分泌情况 利拉鲁肽可使细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平,数据为均数标准差; 2型糖尿病患者 (n=10).,Chang et al. Diabetes 2003;52:17869118,利拉鲁肽可改善 第1时相胰岛素分泌和细胞最大胰岛素分泌能力,Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,测量1相胰岛素分泌和细胞最大胰岛素分泌能力。在葡萄糖注射， 高糖钳夹和精氨酸刺激试验下的平均胰岛素水平; 2型糖尿病患者 (n=39),小结：GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生,GLP-1是由肠道L细胞分泌的重要激素 GLP-1具有多重针对T2DM的生理作用 作用于胰岛：葡萄糖浓度依赖的降低血糖，保护细胞 作用于胃肠道：延缓胃排空 作用于中枢神经系统：增加饱腹感 作用于心血管系统：降低收缩压 利拉鲁肽是目前首个人GLP-1类似物，每日注射一次 利拉鲁肽与天然人GLP-1同源性高达97 半衰期长达13小时，降糖作用24小时,主要内容,2型糖尿病治疗尚未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制 细胞功能 体重降低 收缩压下降 安全性和耐受性,利拉鲁肽 vs. SU LEAD-3,利拉鲁肽 + met vs. SU + met LEAD-2,利拉鲁肽+ SU vs. TZD + SU LEAD-1,利拉鲁肽 + met + TZD vs. met + TZD LEAD-4,利拉鲁肽+ met+ SU vs. 甘精 + met + SU LEAD-5,利拉鲁肽 + met 和/或 SU vs. 艾塞那肽 + met 和/或 SU LEAD-6,利拉鲁肽 + met vs. 西格列汀 + met Lira-DPP-4i,Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010:375;144756 (Lira vs. DPP-4i); 1796 study, Novo Nordisk, data on file.,TZD, 噻唑烷二酮; met, 二甲双胍; SU, 磺脲,利拉鲁肽+ met vs. SU + met 1796 (中国),利拉鲁肽临床研究覆盖2型糖尿病治疗的各阶段,利拉鲁肽的研究结果均发表在国际一流期刊,利拉鲁肽早期应用的临床研究: 与一种OAD联用,LEAD-2 利拉鲁肽vs. SU (与 met 联用) 26周，双盲，双模拟，安慰剂和活性对照，平行组研究 (n=1091),Lira-DPP-4i 利拉鲁肽 vs. 西格列汀（均与met联用） 26周，活性对照，开放标签，平行组，研究 (n=665),Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010:375;144756 (Lira vs. DPP-4i); 1796 study, Novo Nordisk, data on file.,1796 (中国) 利拉鲁肽vs. SU（均与 met 联用） 16周，双盲，双模拟，活性对照，平行组研究 (n=928),LEAD-1 利拉鲁肽 vs. TZD, （与 SU联用） 26周，双盲，双模拟，安慰剂和活性对照，平行组研究 (n=1041),主要内容,2型糖尿病治疗未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制 细胞功能 体重降低 收缩压下降 安全性和耐受性,加用利拉鲁肽后HbA1c降低1.21.6%,总体人群HbA1c的变化 (LEAD-4,-5,-6, 利拉鲁肽 vs 西格列汀); 饮食和运动治疗失败时加用 (LEAD-3); 或在既往口服药单药治疗基础上加用 (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.0001 vs. 活性对照药。数据来自核心试验。,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita),8.2,8.6,8.4,8.5,8.3,8.4,8.3,LEAD-1 与SU合用,LEAD-2 与MET合用,LEAD-4 与MET + TZD 合用,LEAD-5 与MET + SU 合用,LEAD-3 单药治疗,*,*,*,*,*,HbA1c的变化 (%),LEAD-6 与MET SU 合用,*,利拉鲁肽 vs. 西格列汀 与MET合用,*,*,8.3,8.5,8.5,8.4,8.4,8.4,8.4,8.4,8.3,8.2,8.1,8.4,8.5,8.4,8.3,基线 HbA1c (%),*,*,利拉鲁肽可使HbA1c7.0%并长期维持,Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3),*利拉鲁肽 1.2 mg vs. 格列美脲, p=0.0376; *利拉鲁肽 1.8 mg vs.格列美脲, p=0.0016,LEAD-3，之前接受饮食和运动治疗的患者,格列美脲 8mg 利拉鲁肽1.2mg单药治疗 利拉鲁肽1.8mg单药治疗,时间（周）,早期应用利拉鲁肽使66%的患者HbA1c7%,总体人群(利拉鲁肽DPP-4抑制剂)或在单药治疗基础上加用利拉鲁肽(LEAD-2, -1)达到ADA HbA1c控制标准的受试者 *p0.0001 *p0.001 vs. 活性对照药。数据来自核心试验。,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. DPP-4i),达到HbA1c 7%的受试者%,*,*,LEAD-1 与磺脲类合用,LEAD-2 与二甲双胍合用,Lira-DPP-4i 与二甲双胍合用,*,*,利拉鲁肽改善HbA1c不依赖于基线BMI,Schmidt et al. Diabetologia 2009;52(Suppl. 1):S289 （Poster 737 ）,主要内容,2型糖尿病治疗未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制 细胞功能 体重降低 收缩压下降 安全性和耐受性,LEAD研究荟萃分析: 仅利拉鲁肽可改善细胞功能的两个指标,*p0.0001 和 *p0.05 vs.利拉鲁肽 1.8 mg; p0.0001 和p0.001 vs. 利拉鲁肽 1.2 mg BID, 每日两次; HOMA-B, -细胞功能评价稳态模型； OD, 每日一次; P/IR, 胰岛素原：胰岛素比值: -细胞压力测定,Matthews et al. Diabetes 2010;59 (Suppl 1): A401 (1513-P),早期使用利拉鲁肽可以显著改善2型糖尿病的细胞功能,治疗,利拉鲁肽,利拉鲁肽,罗格列酮,格列美脲,艾塞那肽,安慰剂,利拉鲁肽改善两个细胞功能指标： HOMA-B 和胰岛素原:胰岛素比值,-0.12,-0.14,Pratley et al. Int J Clin Pract 2011:65;397407 (Lira vs. DPP-4i ext.),0.33,基线,0.38,利拉鲁肽 1.2 mg,利拉鲁肽 1.8 mg,西格列汀 100 mg,*,*,胰岛素原：胰岛素比值的变化,利拉鲁肽改善细胞功能的作用比西格列汀高6倍,深色条图 = 基线值; 浅色条图 = 52周与基线相比的变化 治疗差异的变化: *p0.01, *p0.001, *p0.0001 vs. 西格列汀,*,*,+23%,+26%,+4%,-0.07,-0.09,-0.01,0.00,-0.02,-0.04,-0.06,-0.08,-0.10,HOMA-B,PI/IR,0.41,利拉鲁肽 1.2 mg,利拉鲁肽 1.8 mg,西格列汀 100 mg,主要内容,2型糖尿病治疗未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制 细胞功能 体重降低 收缩压下降 安全性和耐受性,利拉鲁肽降低体重可达3.4 kg,LEAD-1 与SU合用,LEAD-2 与MET合用,LEAD-4 与MET + TZD 合用,LEAD-5 与MET + SU 合用,LEAD-3 单药治疗,*,*,*,*,*,*,*,体重变化 (kg),LEAD-6 与MET SU 合用,*,利拉鲁肽 vs. 西格列汀 与MET合用,*,*,*,*,*p0.01, *p0.0001 vs. 活性对照药; p0.01, p0.0001 vs. 安慰剂. 未显示活性对照药vs. 安慰剂的结果。数据来自核心试验。,LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita),早期使用利拉鲁肽患者体重降低可达3.7kg,Marre et al. Diabetic Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407 (liraDPP-4i),利拉鲁肽减轻体重主要是减少内脏脂肪,体重降低的三分之二是脂肪组织的减少（利拉鲁肽1.8mg）,数据为均数标准差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍; n=160.,Jendle et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:116372,利拉鲁肽减轻体重的作用与剂量相关,Vilsbll et al. Diabetes Care 2007;30:1608-10.; Data on file.,时间 (周),主要内容,2型糖尿病治疗未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制 细胞功能 体重降低 收缩压下降 安全性和耐受性,利拉鲁肽降低收缩压可达6.7mmHg,Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):3947 (LEAD-6); Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16 (LEAD-1-5),利拉鲁肽能够在2周内充分降低SBP并维持,试验结束时平均收缩压自基线的下降: *2.59 mmHg (p=0.0008), *2.49 mmHg (p=0.003), *0.24 mmHg (p=0.7828),Fonseca et al. Diabetes 2009;58(Suppl. 1):A146,利拉鲁肽1