《血脂治疗及其进展》PPT课件.pptVIP

脂质代谢紊乱及其治疗,华山医院 山缨,血脂检测及临床意义,1. 总胆固醇（TC） TC是指血液中各脂蛋白所含胆固醇之总和 2. 甘油三酯（TG） 临床上所测定的TG是血浆中各脂蛋白所含TG的总和 3. 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） LDL-C浓度基本能反映血液LDL总量，具有致AS作用 4. 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） HDL具有抗AS作用,脂蛋白的大小（超速离心法）,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直径 (nm),VLDL,5,10,IDL,VLDL,乳糜 残粒,HDL3,HDL2,乳糜 微粒,LDL,Lp(a),血脂异常分类,血脂异常通常指血浆中总胆固醇和/或甘油三酯升高,俗称高脂血症 实际上高脂血症也泛指包括低HDL-C血症在内的各种血脂异常 分类较为繁杂,归纳起来有四种,血脂异常的临床分型,美国心血管疾病流行病学变迁,戒烟1950s,降压1960s,降胆固醇1970s,心肌梗死,出血性脑卒中,缺血性脑卒中,赵冬. 中华流行病学杂志，2001，22：269-272. 王文化.中华流行病学杂志，2001，23：352-355.,中国缺血性卒中和冠心病流行病学变迁,中国冠心病死亡人数估计,32%,26%,30%,Moran, BMC Public Health 2008;8:394,血脂异常引起动脉粥样硬化的机制,高胆固醇血症最主要的危害是引起冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病 高胆固醇血症与动脉粥样硬化间的关系由以下研究证实 动物实验 人体动脉粥样斑块的组织病理学研究 临床上冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病患者的血脂检测 遗传性高脂血症易早发冠心病 流行病学研究中的发现 大规模临床降脂治疗试验的结果,胆固醇与动脉粥样硬化学说,1841年 Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。 1907年 俄国病理学家Antischkow首次提出: 胆固醇与AS直接相关。,Nikolai Nikolajewitsch Anitschkow 1885-1964,“There is no atherosclerosis without cholesterol” 1913,没有胆固醇就没有动脉粥样硬化,Cholesterol-Fed Rabbits,胆固醇喂养124天 然后饲料喂养101天,胆固醇喂养106天 然后回到饲料喂养785天 (超过两年!),Anitschkow, N. 1913. Beitr. Pathol. Anat. 56: 379404,炎症加剧，脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓,不稳定斑块,破裂斑块,并发症,LDL-C在动脉粥样硬化起始、进展、 并发症等阶段均起重要作用,进展,持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤 泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤维 血管炎症并形成脂质核心,LDL 进入动脉壁 LDL氧化 单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低,起始阶段,内膜增厚,动脉粥样化 的形成,正常动脉,内皮功能不全,Libby P. Circulation. 2001;104(3):365-72.,7个国家男性TC水平和总死亡率的关系,0,5,10,15,20,25,30,35,血清 TC mmol/L (mg/dL),冠心病死亡率 (%),北欧,南欧，地中海地区,美国,塞尔维亚,南欧，内陆地区,日本,2.60 (100),3.25 (125),3.90 (150),4.50 (175),5.15 (200),5.80 (225),6.45 (250),7.10 (275),7.75 (300),8.40 (325),9.05 (350),Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136.,中国：胆固醇水平与死亡率增加,Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up. Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation. Chen Z et al. BMJ 1991;303:276282.,冠心病死亡相对危险性,平均 TC mmol/L (mg/dL),0.25,0.50,1.00,2.00,3.6 (139),9,4,12,18,3.8 (147),4.2 (162),4.4 (170),4.0 (155),4.6 (178),4.8 (186),3.53 (136),3.544.10 (137158),4.114.62 (159178),4.63 (179),基线 TC mmol/L (mg/dL),1984-1999 北京人群总胆固醇水平的升高,1984 1999 1984 1999 男性 女性,TC( mmol/L),24%,24%,Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244,从1984年到1999年北京冠心病死亡增加的状况,- 男性 女性 年龄 35-44 45-54 55-64 65-74 35-44 45-54 55-64 65-74 - 死亡率(1/100000) 1984 6 31 114 376 1 16 66 226 1999 15 55 168 476 0 23 73 347 % 增长 粗率 154% 76% 47% 27% 0 40% 10% 54% 调整后 111% 49% 23% 16% 0 40% 20% 20% -,Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究,10年冠心病死亡率 (死亡数/1000),血清胆固醇 (mg/dl),总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇 (mg/dl),Framingham 研究 (n=5209),多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,300,0,50 40 30 20 10,总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%,血脂异常的检出,20岁以上的成年人至少每5年测量一次空腹血脂，包括TC、LDL-C、HDL-C和TG测定 对于缺血性心血管病及其高危人群，则应每半年至少测定一次血脂 对于因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时或24小时内检测血脂,继发性或原发性高脂血症,继发性高脂血症是指由于全身系统性疾病所引起的血脂异常。糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退症，其他疾病有肾功能衰竭、肝脏疾病等。某些药物如利尿剂、-受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高 在排除了继发性高脂血症后, 即可诊断为原发性高脂血症,血脂检查的重点对象,冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者 高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者 冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者 皮肤黄色瘤者 家族性高脂血症者 40岁以上男性和绝经期后女性也建议每年进行血脂检查,我国人群的血脂合适水平,心血管病综合危险的评估,一是指多种心血管病危险因素所导致同一疾病的危险总和, 即危险因素的数目和严重程度共同决定了个体发生心血管病的危险程度 二是指多种动脉粥样硬化性疾病（本指南仅包括冠心病和缺血性脑卒中）的发病危险总和 我国长期队列随访资料表明，高血压对我国人群的致病作用明显强于其他心血管病危险因素,稳定性心绞痛 陈旧性心肌梗死 有客观证据的隐匿性心肌梗死或心肌缺血 冠脉介入及冠脉手术后患者,有临床表现的冠脉以外动脉的粥样硬化 糖尿病 BP140/90mmHg或正在接受降压药治疗合并3项缺血性心血管病危险因素者,冠心病及其等危症,稳定型冠心病,冠心病等危症,极高危人群的定义,缺血性心血管病合并: 急性冠脉综合征 糖尿病,心血管病合并: 多重危险因素(特别是糖尿病) 严重及未得到很好控制的危险因素(特别是长期吸烟) 代谢综合征的多重危险因素 (特别是TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL, 伴有HDL-C40mg/dL) 急性冠脉综合征,中国血脂指南定义,美国NCEP ATP III定义,危险评估其他心血管病主要危险因素,高血压：在我国人群产生的影响大 吸烟 肥胖（BMI28kg/m2) HDL-C45岁,女性55岁 高HDL-C血症(60mg/dL)：保护性因素,心血管病综合危险评估,*有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化、糖尿病、心血管事件10年 风险20%为冠心病等危症 *急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危,血脂异常的治疗原则,心血管危险因素 血脂水平,危险评估,决定治疗,确定目标值,达标,改善生活方式与药物治疗,血脂异常与饮食和生活方式有密切关系 饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施。恰当的饮食和生活方式改变对多数血脂异常者能起到与降脂药相近似的治疗效果，且治疗费用少而且无副作用，应大力提倡 在改善生活方式基础上，根据血脂异常的类型及其治疗需要达到的目的选择调脂药物,治疗性生活方式改变(TLC)的基本要素,*反式脂肪酸也能够升高LDL-C，不宜多摄入。,血脂异常者开始治疗标准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L),调脂药物治疗,他汀类 贝特类 烟酸类 胆酸螯合剂 胆固醇吸收抑制剂 其他: 普罗布考, -3脂肪酸,血脂异常的药物治疗,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z,2005 TNT IDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证实了他汀在卒中二级预防的作用,他汀15年循证历程： 奠定了抗动脉粥样硬化基石地位,2008,JUPITER,为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据,2009,ARMYDA-RECAPTURE NAPLES II,为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据,他汀类药物常用剂量和最大剂量,国产血脂康：1.2g/日(含洛伐他汀10mg) *根据我国SFDA批准的各产品说明书,现有他汀降低 LDL-C 水平 30%-40% 所需剂量(标准剂量)*,* 估计LDL-C降低数据来自各药说明书,大多数人对他汀类的耐受性良好，起始剂量和中等剂量他汀治疗，肝酶（ALT或AST）升高3ULN比率1%，但使用高剂量（80mg/d）则达2%-3% ALT/AST升高常呈一过性，多发生于用药初期，继续用药70%患者肝酶将自然恢复 同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，提示示肝脏毒性发生 迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见.约1例/百万人年,他汀对肝脏的影响,他汀类可引起肌肉有关的副作用，包括肌痛、肌炎、肌病和横纹肌溶解 21个临床试验结果显示，肌病比率5/100,000人年，横纹肌溶解1.6/100,000人年 他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为1/100万处方 在服用他汀期间出现肌肉不适或无力症状，应进一步检测CK。如CK进行性升高，高度怀疑肌炎时应立即停用他汀,他汀对肌肉的影响,安全有效推广应用他汀,指南要求严格注意事项治疗: 根据不同对象进行危险估计，设定起治要求和治疗目标值 按降脂强度和安全性合理选用药物 达标或降低LDL-C达30-40% 选择他汀单药或与其他药物合并应用 起用前后检查肌酶和肝酶,严密观察肌肉症状 合理安排剂量,不宜追求高效而盲目加大剂量,他汀以外的调脂药物,贝特类：非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐 烟酸类：烟酸缓释制剂 胆酸螯合剂(调脂树脂类)：考来烯胺、考来替泊 胆固醇吸收抑制剂：依折麦布 其他 -3脂肪酸 普罗布考,1.开始药物治疗时 血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等),达标、安全,未达标,6-12月复查,调整剂量,达标 安全,2. 48周复查 6-12月复查,降脂治疗过程中的安全性监测,Relationship Between Changes in LDL-C Levels and CHD Risk,NCEP ATPIII,1% decrease in LDL-C reduces CHD risk by 1%,CHD Risk,JAMA 2001;285:2486,治疗反应,Bottorff MB, Evans WE. Drug concentration monitoring. In: Progress in Clinical Biochemistry and Medicine, 1988. Davidson MH Am J Cardiol 2002;90:50K-60K,药物的剂量反应曲线: 有效性 vs. 安全性,Achilles Heel of Statin Effect,Adapted from Knopp RH et al N Engl J Med 1999;341:498509; Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C57C.,0,10,30,50,80,Statin (mg),Reduction of LDL-C (%),Statin Rule of 6,20,40,70,60,6% drop,6% drop,6% drop,For additional 18% reduction,8-folds dose!,8-folds dose,他汀类药物临床应用的循征证据,WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622,19941998主要他汀类研究,CARE n=4,159 TC 5.4 mmol/l,LIPID n=9,014 TC 5.6 mmol/l,WOSCOPS n=6,595 TC 7.0 mmol/l,4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l,冠心病 + 高胆胆固醇水平,冠心病 + 正常胆胆固醇水平,无冠心病 + 高胆胆固醇水平,AFCAPS /TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l,无冠心病 + 一般胆固醇水平 + 低HDL胆胆固醇水平,200,LDL-C (mg/dL),安慰剂 LDL-C 水平,他汀治疗后 LDL-C 水平,4S,LIPID,CARE,二级预防临床试验,31%,24%,24%,HPS,26%,PROSPER *,24%,Relative Risk Reduction (CHD Death/NFMI):,LDL-C降低与临床事件减少之间的关系,* Only secondary prevention patients included,LDL-C 35%,75,100,125,150,175,LDL-C 28%,LDL-C 25%,LDL-C 35%,LDL-C 34%,%,*,*,*可信限未报告 95% CI, 14%-41%. 95% CI, 16%-37%. 95% CI, 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.,降低 LDL-C 对冠心病事件和总死亡率的影响,非致死性/ 致死性 冠心病,心血管疾病 死亡率,HPS：LDL-C基线与他汀治疗获益,144,105,124,85,105,70,LDL-C(mg/dL),RR=21%,RR=22%,RR=23%,基线LDL-C较低水平的病人仍可从他汀治疗中获益,Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269279, N Engl J Med 2005;352:14251435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155,Clear Cardiovascular Benefits of Aggressive Lipid-Lowering Therapy,IDEAL-Sim,IDEAL-Atv,ASCOT-PL,MEGA-Rx,MEGA-Pl,JUPITER-Pl,JUPITER-Rosu,ATP III report (2004),High Risk CHD or CHD risk equivalents (10-yr risk 20%),LDL-C level,100 -,160 -,130 -,190 -,Lower Risk 2 risk factors,Moderately High Risk 2 risk factors (10-yr risk 10-20%),Target 160 mg/dL,Target 130 mg/dL,70 -,Target 100 mg/dL,TNT & PROVE-IT or optional 70 mg/dL,Moderate Risk 2 risk factors (10-yr risk 10%),Target 130 mg/dL,ASCOT or optional 100 mg/dL,Circulation. 2004;110:227-239, Patient who had established CVD combine with acute coronary syndromes or multiple risk factors (esp. diabetes) or severe and poorly controlled risk factors (e.g., cigarette smoking) or metabolic syndrome (high TG, low HDL-C),LIP-EM-06005,LDL-C的降幅与心血管相对风险的减少,Fabbri G, Maggioni AP. Adv Ther. 2009;26(5):469-87,LDL-C75mg/dL预示着无斑块进展,P&M CSA=斑块和中膜 (P&M) 横断面(CSA),Von Birgelen C, et al. Circulation. 2003;108(22):2757-62,LDL-C保持在100mg/dL以下， 胆固醇不易流入斑块,1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7. 3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 .,CIMT：动脉粥样硬化进展的替代指标,Bots ML, Grobbee DE.Cardiovasc Drugs Ther. 2002;16(4):341-51.,ASAP研究： 阿托伐他汀延缓颈动脉IMT的增厚,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357(9256):577-81.,n=325名 杂合子高胆固醇血症患者,Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12):1344-53.,METEOR研究：瑞舒伐他汀40mg治疗 显著延缓颈动脉内-中膜厚度的增厚,时间 (年),颈动脉12个位置IMT的变化 (mm),-0.01,+0.01,0.00,+0.02,2,1,+0.03,进展,消退,安慰剂 +0.0131 mm/yr (n=252),瑞舒伐他汀 40 mg -0.0014 mm/yr (n=624),安慰剂; CIMT的变化 (95% CI),瑞舒伐他汀 40 mg; CIMT的变化 (95% CI),METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg， 瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。,CIMT=颈动脉内膜-中膜厚度; CCA=颈总动脉; ICA=颈内动脉,* 瑞舒伐他汀和安慰剂相比，P0.001; *瑞舒伐他汀和安慰剂相比，P=0.02,瑞舒伐他汀对颈动脉IMT的影响,Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12):1344-53.,METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg， 瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。,2007 年 11 月 8 日 由于METEOR研究的结论， FDA批准了瑞舒伐他汀新的适应证： 延缓动脉粥样硬化进展,REVERSAL研究： 阿托伐他汀阻断高胆固醇血症患者 动脉粥样硬化进展,Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80,降低LDL-C可有效延缓并阻断斑块进展,Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 .,COSMOS研究 冠状动脉粥样硬化研究采用血管内超声 测定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用 COronary atheroscerosis Study Measuring effects Of rosuvastatin,评价瑞舒伐他汀2.5-20mg治疗76周对CHD和高胆固醇血症的日本患者动脉粥样硬化斑块的影响 采用血管内超声 (IVUS) 测定斑块体积的进展,瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.,COSMOS：研究设计,患者 (n200) 2075 岁 CHD, 等待行CAG/PCI 未接受他汀: LDL-C 3.6 mmol/L 或 TC 5.7 mmol/L 接受他汀治疗: LDL-C 2.6 mmol/L 或 TC 4.7 mmol/L,访视: 周:,