杭州发稿原料药药理毒理程鲁榕.ppt

,程鲁榕 (仅代表个人观点),化学药品原料药研发的 药理毒理技术要求与问题,一、原料药在新药申报中的地位 二、有关药理毒理研究技术要求 三、不同类别的要求与问题分析 四、结语,主要内容,重 点,一、原料药在新药申报中的地位 二、有关药理毒理研究技术要求 三、不同类别的要求与问题分析 四、结语,主要内容,原料药研究,保证药品质量的先行研究 关乎安全有效的后续研究,所有申报后序工作的源头,立项成立,XXX 结构/组分确证资料的支持力度 质量、稳定性研究的针对性 ？ 产品的质量控制 ？ 后续研究的物质基础保证 ？,例,原料药研究地位,结构确证 - 未针对XXX的立体构型进行确证 - XXX多组分物质 结构和组分：通常使用的光谱分析方法难以准确说明，研究资料不充分 - XXX为晶型3水合物，未提供粉末X-射线衍射、热分析等检测结果，不清楚结晶及结晶水情况,例,原料药研究地位,化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 2005 多晶型现象是普遍存在的，其中有部分药物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特别是水溶性差的口服固体药物。 对于新化学实体的药物，应对其在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）的晶型进行研究；通过不同晶型对药物活性和毒性等影响的研究可为其临床应用晶型的选择提供依据。 已有文献报道存在多晶型的药物 应明确药物晶型的类型和纯度。对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、比例），并与文献数据比较。对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性。,化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 2005 立体异构混合物 需进行各立体异构体比例的确证研究。对于已有实验证据或文献报道立体异构体在药效、药代动力学或毒理等方面有明显不同或有相互作用的药物，更有必要测定混合物中各组分的构型和比例。,化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 2005 3.8 异构体 异构体包括顺反异构体和光学异构体等。由于不同的异构体可能具有不同的生物活性或药代动力学性质，因此，须进行异构体的检查。具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构体。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。,化学药物稳定性研究技术指导原则2005 原料药 手性药物对映体有严重副作用时，应严格控制对映体纯度 提供质量研究及标准制订的依据 一类新药光学异构体药物： 1提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。 2天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物中不存在的、但合成中可能生成的光学异构体，也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性试验。,制备工艺 - 起始原料：结构复杂的中间体 内控标准项目不全- 质量控制？ - 关键中间体：质控方法简单 生产工艺的可行性 ？,例,原料药研究地位,稳定性研究问题 -本品考察项目不全，缺乏澄明度、无菌保证、细菌内毒素等检查。现有资料不能全面评价稳定性 -本品为注射用原料药，聚合物是与安全性密切相关的关键质控项目，资料未提供聚合物的研究。 - 未进行本品光学异构体的研究，无法评价产品的光学纯度,例,原料药研究地位,一、原料药在新药申报中的地位 二、有关药理毒理研究技术要求 三、不同类别的要求与问题分析 四、结语,主要内容,原料药及其有关物质研究,药理毒理研究申报资料项目（化药） 16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、 全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影 响的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。,原料药本身(或结合制剂) 与原料药相关的特殊研究 - 异构体 - 晶型 - 有关物质,原料药研究重点,原料药研究,原料药“显著变化” 生物学或免疫学的效价指标改变- 有效/安全性 任何一个降解产物超出标准规定- 安全性 性状、物理性质等（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度等）超出标准规定- 有效/安全性 pH 值超出标准规定 - 有效/安全性,药理毒理研究总体原则 研究用受试物 原料药和/或制剂 尽量使用接近临床使用的药物 尽量为后续制剂研究提供空间,药理毒理研究总体原则 - 可使用原料药进行研究的 制剂中使用的辅料或溶酶对原料药的吸收特征不产生明显影响 - 口服制剂（无特殊辅料） - 无特殊辅料/溶酶的注射制剂 （通常水或生理盐水可溶解） - 无特殊辅料/赋形剂的外用制剂,药理毒理研究总体原则 须使用制剂进行研究的（同时考察原料药） 制剂中使用的辅料或溶酶对原料药吸收特征可产生明显影响 - 原料药须在某辅料/溶酶中溶解 - 含特殊溶酶的注射剂 - 含特殊赋形剂的外用制剂 - 含特殊辅料的特殊剂型,原料药有关物质研究,化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 2005 3.2 有关物质 有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药物质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药物纯度的直接指标。对药物的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含一定量无害或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料。与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。,化学药物杂质研究的技术指导原则2005 1、创新药物 确认质控限度合理的依据： - 所含杂质的种类与量（已知/未知） - 药学研究对于安全和有效性的可控程度 由于动物与人在毒性反应上的差异 -重视上市后ADR监测,化学药物杂质研究的技术指导原则2005 对用于某些适应证的药物，可根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等，对杂质的限度做适当的调整。 如儿童敏感性，疾病严重程度,有关物质研究 - 请说明在合成工艺中是否使用了二类溶剂甲苯、甲醇 - 提供临床前和临床样品使用的原料药中甲苯、甲醇的残留检测报告,例,有关物质研究 -内酰胺类抗生素注射剂，其物质结构特征易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物 - 引发过敏反应因素之一，且引起临床过敏反应居各类抗生素之首。 原料药：未进行聚合物研究 替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头孢匹罗/碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠,例,有关物质确认 化药：1253 （5/6） 不通过：184个（15 %） 补充；496个（40%） 原因之一： 缺少有关物质质控研究 5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应 毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤,例,1、创新药物 原料和/或制剂 可通过一系列的药理毒理、临床研究考察 保证安全的前提- 杂质的限度制定 充分的文献数据证明该杂质的安全性 必要的安全试验证明杂质与ADR的关系,证明杂质与ADR相关性的考虑 理想： 分离纯化的杂质 合成的杂质成分 可选择： 含有杂质的原料药,安 全 评 价,某杂质基本可认为得到合理控制 - 当实测水平和拟接受的杂质标准 没有超过已批同类药品的杂质水平。 - 当杂质本身就是原料药的主要代谢物。 - 当实测水平和拟接受的杂质标准得到科 学文献的充分论证。 - 当实测水平和拟接受的杂质标准未超过 体内遗传毒性研究的杂质水平。,一、原料药在新药申报中的地位 二、有关药理毒理研究技术要求 三、不同类别的要求与问题分析 四、结语,主要内容,重 点,涉及原料药研究的类别 1、3、4、6 类 结合技术要求、案例重点分析,1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,注册分类1,药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。 + 23、致突变试验资料及文献资料。+ 24、生殖毒性试验资料及文献资料。+ 25、致癌试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。,注册分类1,- 长期毒性结合毒代动力学 - 光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）,在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。 # 有关物质的研究思路,注册分类1,由多组份制备为较少组份的药物：如其组份中不含说明6所述物质（新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的），可免报资料2325。 - 对可能产生新的杂质的研究思路 - 新的复方制剂：报送22资料。一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验，如该试验示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料27。如其动物药代动力学结果显示无重大改变，可免报资料2325。 -对药物可能相互作用产生新的杂质的研究思路,注册分类1,关 注 创新药：原料药结构确认 仿制药：立题背景调研 共同关注：制备工艺 质量标准 稳定性研究,化药原料药 新药研发的首要工作 - 确认原料药结构/组分 保证药学、药理毒理和临床研究 顺利进行的决定性因素,结 构 确 证,创新药 - 新型分子结构 以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同 结构特征的确认 - 有效质量控制指标 ？ - 安全、有效研究与评价基础 ？,例,原料药结构确认?,XXX 原料药：含多个手性中心 - 原料药光学异构体研究？ 合成过程中如何控制光学异构体？ 光学异构体的确证和检查？ 评价：无法支持对原料药 光学异构体和光学纯度的评价,原料药结构确认?,例 1.1,关注不同专业试验数据的衔接 XXX 存在多晶型，现工艺条件下提供的不同批次样品晶型的一致性 ？ 提供:毒理、药代等试验使用的原料药批分析结果 - 晶型、粒度、杂质等数据。,例 1.1,关注半合成抗生素制备工艺的特殊性 - 起始原料（发酵产物）组分和结构特点 导致的终产品组分和产品纯化问题 - 天然来源起始原料的立体构型经合成反 应后引起的构型转化问题 - 毒性或无效杂质及异构体的限度问题,例 1.2,光学异构体关注点 左旋 XXXX 拆分目的 -提高疗效、降低毒性 申报资料 药效与毒性拆分试验 消旋体与左旋体比较试验 - 右旋活性/毒性？ 要求：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性） 根据情况：提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。,例 1.3,例如 沙丁胺醇： 2受体激动剂- 支气管哮喘 左旋体：起支气管扩张作用 右旋体：因代谢慢，在血浆中比左旋体浓度更高、更持久，可增强气管的过敏反应，使气管收缩，反而会引起哮喘,FDA 对抗偏头痛药 Trexima曾要求企业提交在遗传毒性方面的说明。 原因：在一项相关的体外染色体畸变临床前试验中发现，Trexima与另一种复方止痛药Imitrex（含舒马普坦与萘普生）联用时出现了遗传毒性，但分别与舒马普坦或萘普生两种成分联用时并未出现这种现象。,关注复方制剂的药物相互作用,例 1.5,3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。,注册分类3,药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、 全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互 影响的试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。,注册分类3,- 一般不要求进行动物研究 提供相关要求的药理毒理研究文献 （抗生素类药物的特殊性） 如果合成的原料药存在异构体 （包括顺反及光学异构） 应针对: - 异构体的有效性、安全性,注册分类3,药理毒理资料要求 国外已上市产品 要求各申报资料基本完整 -药理试验 -毒理试验,注册分类3,分类3的药品 原料常与制剂同时申报 - 进口药 原料药质量不得低于国内产品 - 仿国外药 原料药质量应与国外一致,关注相关的法规与技术要求,进口原料药 XXX 关注该原料药中国是否上市 属尚无中国国家药品标准的原料药 按药品注册管理办法附件2 单独申请进口尚无中国国家药品标准的原料药，应当使用其制剂进行临床试验，而本品无相应制剂同时申报，无法进行临床研究。,例,进口原料药 制剂审批连带原料药 XXX 与本原料药同时申报的制剂已不予批准，所以本品一并不予批准。,例,仿国外药品 必要的药理毒理研究资料 原料药药学研究 研究简单粗糙 工艺资料不全面 稳定性研究未对潜在杂质进行研究 药理毒理研究：无详细的毒性试验资料 临床研究：缺乏关键报告，资料文字描述缺乏严谨性和专业性，叙述条理欠清晰，影响对试验设计合理性及安全有效的评价，无法判断相对现有治疗方法或药物的优势。,例,科学的立题优选和临床价值评价 （历史、审评审批、质量标准） 扎实的药学研究基础数据 全面的临床安全、有效试验数据 非临床安全、有效研究的支持信息 跟踪最新的国际评价的进展情况,研发与评价核心,动态跟踪 SFDA撤销 甲磺酸培高利特（1988-2008年） 美撤市: 增加心脏瓣膜损害的风险 盐酸芬氟拉明（1973-2009年） - 引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应 - 用于减肥风险大于利益,动态跟踪 SFDA关注罗格列酮及其复方制剂（2000-2010） 2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂的安全性问题及其国外采取的新监管措施。 - 2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）及其复方制剂的上市许可。 已有的限制性措施无法降低其心血管风险，认为其与液体潴留和增加心衰风险有关。 同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。,动态跟踪 西布曲明：减肥药(1997-2010) 欧盟2010年1月21日暂停含西布曲明成分的减肥药销售和使用- 可能增加患心脏病及中风几率 SFDA通告： 2010-02-26 密切关注西布曲明安全性信息 2010-10-30 停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用,仿制药 上市后ADR： - 较严重的肾功能不全、葡萄膜炎 严重低血压等 资料:国外临床前、临床研究资料支持力度？ 评价重点: 能否对安全有效进行全面评价和利弊权衡？,例,背景调研-立题,XXX 进口药品 上市：1956年 申报资料 有力的循证医学证据？ 有效性支持数据？,立题优选,XXX 例1 原发者:结晶型 申报者:无定形 例2 JP和BP - 类白色粉末 申报者 - 结晶型 医学研究：决定生理活性的因素不仅取决于药物分子组成，还受分子排列及物理状态影响，如氯霉素、利福平等都有可能形成各种类型的晶体，通常仅其中一两种特定晶型有药理活性。,例,仿制一致性 - 晶型,XXX 国外上市：1987年 药效：国内临床分离菌体外/内试验 - 敏感程度？ - 耐药性？ 体外抗菌试验：1000株以上 耐药变异株 体内抗菌试验：针对适应证 2株,例,必要的试验,4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 与已上市销售药物比较 药代、药效、一般药理、急毒试验资料 必要时：重复给药毒性、其他药理毒理,注册分类4,药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。+ （必要时） 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给 药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响 的试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。,注册分类4,关注立题依据检验 XXX 钠盐 物理化学性质: 较强的引湿性 影响因素试验: 4500lux光照10天，含量下降约5，有关物质约增加5，样品性状变为黄色结晶性粉末，光稳定性较原药差 评价:改钠盐的必要性和科学性？,例,关注立题依据检验 盐酸盐磷酸盐 立题:改善水溶性，提高制剂质量 试验:比较磷酸XXX与盐酸XXX 结论 立题依据 ？,例,6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 一般不要求进行动物研究 要求:药理毒理研究资料综述。+ 关注： 合成的原料药如存在异构体（包括顺反异构及光学异构）、多晶型等情况。 必要时：试验数据支持,注册分类6,生产工艺、溶剂等与已上市药品不一致，可能导致 - 产品安全、有效性的物质基础不一致 原料药的有关物质 残留溶剂种类、含量 晶型等,仿制原料药,比 较 研究,第三代头孢类抗生素拉氧头孢 据报道，不同厂家产品的两种异构体在体内的行为有差异，而HPLC测定不能区分该差异。 抗菌活性：R及S的异构体均有 R异构体抗菌活性较强 R/S异构体在体内比值随用药时间递增而改变，由于R异构体排出较快，故整体抗菌活性下降,例,药理毒理试验关注要点 药理试验 - 主要药效学 - 药代动力学,毒理试验 一般（安全）药理学 急性（单次给药）毒性 长期（重复给药）毒性 致突变（遗传毒性） 生殖毒性 致癌性 其它毒性（刺激性、过敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、药物依赖性等试验）,主要药效学试验关注要点,药效与针对性的模型 适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型） 药效：治疗肠易激综合征的有效性 ？ - 补充 对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响 对豚鼠离体回肠收缩的影响 对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响 与5HT3、5HT4、M1等受体相关性试验,例：创新药,作用机制、药效 临床适应证定位 1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍。 2.急性颅脑损伤。 动物药效：药效作用较弱 给药组死亡率 模型组 远期效果：缺乏药效试验 立题依据 适应证特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？,例：创新药,特殊品种的必要试验 - 头孢类抗生素 近期有代表性的国内临床分离菌的体外、体内药效 ？ 与临床常用疗效确切的头霉素类及其他头孢菌素的比较 ？ 该药耐药性、交叉耐药性和诱导耐药研究？,例:仿国外产品,必要的比较试验 晶型 JP和BP - 类白色粉末 本品 - 结晶型 口服，原料药微溶于水，在其他有机溶剂如乙醇和二氯甲烷中几乎不溶，故推测晶型可能对溶解度及制剂溶出吸收有影响 - 药效：体内、体外比较试验？ - 文献：现有资料与文献相比的科学性？,例：仿国外产品,改盐产品 立题依据 - 药效与原产品等剂量比较基本一致 - 药代：犬口服：AUC、Cmax、Tmax、 T1/2 等参数无显著性差异 - 急毒：等剂量比较的毒性症状、发生率 和时间、死亡率等无明显差异 评价：优势？,例 改盐品种,必要的异构体拆分试验 某些指标左旋体消旋体、右旋体 抗脑卒中作用：左旋体并无明显的、有生物学意义的改善 问题：左旋体优于消旋体、右旋体的依据？ 急毒： - 比较结果显示毒性差别不大 长毒： - 未进行试验 评价:左旋体的主要优势体现?,例 拆分品种,必要的比较研究 BP2000年版 明确记载 XXX 存在多晶型 要求：检索有关晶型的文献，提供生产工艺产品中的晶型是否可保持药物稳定的研究。 注意晶型是否与国外上市产品的相同 - 比较研究？,例,药代动力学试验关注要点,药代设计的完整性、针对性 试验仅一种动物 补充另一种动物（创新药） 资料称：右旋体药理作用强 评价: 物质基础或代谢特点 为临床剂量设置提供依据。,例,药代方试验方法与设计问题 未提供药代试验方法学资料 试验设计较粗糙 如结果提示，左旋体、消旋体和右旋体的药代参数基本无明显差异，但未进行左旋体与右旋体间的转化、分布、结合率、排泄等比较研究,例,药代关注 试验结果的评价 药代 - 单次用药的半衰期为1.2h，而多次用药的半衰 期长达20天，提示有蓄积性，且清除慢 - 组织分布 非靶组织平均浓度：150ug/g 靶组织最高浓度： 80ng/ml 有局部毒性，药动学提示不利于靶组织治疗 潜在的安全性问题- 试验证实？,例,药代试验关注 试验的综合评价 药代: 雌性大鼠暴露量明显高于雄性动物 药效:大鼠佐剂性关节炎的雌性动物的起效 晚于雄性，且疗效也弱于雄性动物 问题：对矛盾结果的解释,例,毒理试验 关注要点,SFDA - 国食药监安2006587号 推进实施药物非临床研究质量管理规范 自2007年1月1日起，新药临床前安全性评价研究必须在经过GLP认证的实验室进行。 范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；中药注射剂。,长期毒性试验关注要点,长毒试验关注 为立题提供依据 XXX 氨基糖苷类抗生素 安全担忧：耳毒性、肾毒性、神经毒性、胚胎毒性等 试验数据：安全优势、临床价值、利弊权衡、开发前景？,例,长毒试验关注 为立题提供依据 资料：称消旋体与左旋体毒性无差异 拆分毒性：左旋体与消旋进行了比较 与右旋体比较 ？ - 不能推测消旋体的毒性只源于右旋体 长毒:犬一个月毒性 比较左旋、右旋、消旋体的差异,例,长毒试验关注 试验结果的评价 原发者:结晶型 申报者:无定形 比较: 无定形组:高剂量雌性动物肾脏重量轻度升高，肠系膜淋巴结病理学检查见副皮质体积轻、中度增生发生率高于结晶型 - 毒代 在0、84天，高剂量无定形组比结晶型组血浆暴露量高1.3 4.8倍 评价：无定形的暴露量高于结晶型，与毒性增加有关 临床用法用量的调整？ 人体药代动力学与结晶型的比较？,例,有关物质：限度制定依据不充分，建议根据毒理研究结果并结合临床剂量制定其限度 称药理毒理试验：使用样品主要杂质为反式异构体，含量为0.37，故将反式异构体的限度暂定为0.5% 评价：反式异构体的限度依据不充分，根据毒理的研究结果建议严格限度要求 要求：在临床期间研究，严格反式异构体的限度要求，对大于0.1的杂质进行定性，提高限度要求,有关物质研究,例,致突变（遗传毒性）试验关注要点,XXX 原料药 已知毒性杂质： 1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶 - 帕金森病类似症状 英、美等药典：限度 1ppm 资料：原料药对该杂质研究和控制 ?,例,原料药有关物质- 确认与限定,遗