《药物代谢》PPT课件-2.ppt

第五章 药物代谢,本章内容,第一节 概述 第二节 药物代谢酶和代谢部位 第三节 药物代谢反应类型 第四节 影响药物代谢的因素 第五节 药物代谢和制剂设计,第一节 概述,药物代谢的概念 药物代谢的临床意义,1.药物代谢(drug metabolism)概念 也叫生物转化(biotransformation),指药物被吸收以后，在体内各种酶和体液环境的作用下发生的化学反应，导致药物化学结构发生改变的过程。 代谢后药物极性变大，利于排出，是机体对药物这种异物的防御反应。但不是所有药物需代谢后才能排出体外，可发生全部、部分、零代谢。,2.药物代谢的临床意义,药物代谢对吸收、分布和排泄均有不同程度影响，与药效（强弱、时间）、安全性密切相关。 掌握药物代谢规律，对于设计更合理的给药途径、方法、剂量和剂型有指导意义。,2.药物代谢的临床意义 (1)失去活性普鲁卡因 (2)降低活性氯丙嗪 (3)活性增强非那西丁 (4)药理作用激活前体药物 左旋多巴脱羧成多巴胺 (5)产生毒性代谢物异烟肼的代谢物乙酰肼有肝毒,普鲁卡因,氯丙嗪,非那西丁,第二节 药物代谢反应类型,代谢反应类型 氧化、还原、水解反应 药物代谢途径研究,脂溶性药物,代谢物（极性基团）,结合物,第一相反应,第二相反应,氧化、还原、水解,结合反应,一、代谢反应类型,药物或代谢产物,极性变大，可直接排出体外,(1)侧链烷基的氧化：,CH,COOH,甲苯磺丁脲,1.第一相反应氧化反应,美托洛尔 羟基美托洛尔 P116,(2)杂原子上烷基的氧化： 该类反应主要是杂原子N、O、S上的烷基（主要是甲基和乙基）脱离，生成酚、胺和巯基化合物。,NR,NH,OR,OH,SR,SH,非那西汀,对乙酰氨基酚,脱乙基,咖啡因 3，7-N去甲基氧化 P116 可待因 O位去甲基氧化成吗啡 P117 6-甲硫基嘌呤 去甲基氧化 P117,(3)杂原子本身被氧化,N,S,氯丙嗪中N、S原子的氧化,(4)芳香环羟化反应 主要发生在苯环的和位。,乙酰苯胺,咪达唑仑 苯环氧化1和4-羟基咪达唑仑 P117 S-美芬妥英 氧化成-羟基美芬妥英 P117 氯唑沙宗-羟基化 P117,(5)脱氨和脱硫作用,苯丙胺 苯丙酮,硫喷妥 戊巴比妥,(6)胺的氧化 体内几种天然的胺以及胺类药物主要通过单胺氧化酶（MAO)和二胺氧化酶(DAO)的作用被氧化脱氨。 反应产物是芳香基或烷基醛，进一步氧化为相应的羧酸。,CH2NH2,单胺氧化酶,COOH,醛脱氢酶,5-羟色胺,-CHO -COOH,(7)嘌呤类的氧化 如6-巯基嘌呤、茶碱、咖啡因等的氧化。 茶碱 二甲基尿酸 甲基尿酸 P119,(8)醇和醛的氧化,CH2OH,醇脱氢酶,CHO,CHO,醛脱氢酶,COOH,实例：美芬新的氧化 P119,1.第一相反应还原反应 主要是CO、 COH、 NO2、 N=N还原。 1.,CO,COH,2.,COH,CH,3.,NO2,NH2,4.,N=N,NH2,氯霉素,P119,1.第一相反应水解反应 主要是酯、酰胺、酰肼的水解，一般酯的水解比酰胺容易。,阿司匹林 P119/120,2.第二相反应结合反应,指原型药物或一相反应产物的功能基团（如COOH、 COH、 NO2、) 和体内内源性物质发生结合反应的过程。 产物常没活性，极性较大，易于排出。又叫解毒反应。,广泛存在于人和动物界的一种代谢反应。主要在肝中进行。 活性供体：尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA） GA结合部位有-OH、-NH2、-COOH、-SH等,（1）葡萄糖醛酸(GA)结合,UDPG结构,（2）与硫酸结合 腺苷-5-磷酸硫酸酯（APS）、磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS）参与反应。,反应机制类似于GA，在磺基转移酶催化下进行。,结合反应的部位有-OH、-NH2.,PAPS,(3)甘氨酸结合：COOH,主要是甘氨酸的氨基和药物的羧基进行 结合，是羧基代谢中最常见的的结合反应，易产生饱和现象。,(4)乙酰化：-NH2,NHCCH,=O,主要是氨基的乙酰化反应,活性供体：乙酰辅酶A,乙酰化后药物极性降低，不利于药物排出,(5)甲基化： 甲基来源于蛋氨酸。,结合部位发生在0、N、S等杂原子上。,甲基化使药物的极性降低。P121,甲硫氨酸,二、药物代谢途径的研究,新药非临床前研究的重要内容之一。 研究内容：代谢产物的预测、分析、分离纯化和结构确证等。 基本程序：结构式预测代谢产物；给药后收集动物给药前后的尿样、血样、粪样，HPLC、LC-MS或分离制备后NMR/MS/IR结构鉴定。,第三节 药物代谢酶和代谢部位,药物代谢酶系统 药物代谢部位 首过效应 药物代谢酶催化机制研究方法,一、药物代谢酶系统 代谢酶主要存在于肝脏，也存在于肝外组织。 主要分为以下两类：,细胞色素P450,非细胞色素P450,紫外特征,1.细胞色素P450（max=450nm） 细胞色素P450 (CYP)分为三大类 线粒体CYP，肾上腺皮质中表达，催化甾体激素的合成、转化、代谢 微粒体CYP ，即肝药酶，在肝实质细胞中表达，催化药物及外源性异物的代谢。 第三类CYP，在肝细胞中内质网和线粒体中表达，催化内源性活性物质如前列腺素、血栓素、胆固醇。,微粒体CYP包括CYP1、CYP2、CYP3三个家族 催化药物的同工酶主要有CYP3A4、CYP2E1、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6。 CYP3A4是肝脏中含量最为丰富的CYP450，约占成人肝脏中CYP450酶总量的30，肠壁组织总量的70%，约有38个类别共150多种药物是它的底物，占可代谢药物的50。,代谢酶催化特异性不强，同一种CYP可催化多种反应，同一代谢反应可由多种酶催化。 因此，药物间可能发生代谢性相互作用。,2.非P450酶系 主要指一些水解酶、结合酶和还原酶等 酯酶催化酯及内酯的水解 酰胺水解酶催化酰胺的水解 硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或杂环S的甲基化,二、药物代谢的部位 代谢部位：血流量、药酶分布 最重要的代谢器官肝脏，大多数药物主要在肝脏内进行代谢。 胃肠道也是常见代谢部位，小肠上皮细胞中酯酶及CYP3A5有较高表达。,肠道菌丛酶系统：以分解和还原反应为主。 肾、肺、脑、血浆、皮肤、脾脏,高血流量、含大部分代谢酶）,三、首过效应(first pass effect)与肝提取率(extraction ratio,ER),首过效应,胃肠道,肝脏,首过效应：药物经胃肠道吸收过程中，在消化道和肝脏中发生药物代谢，以致进入体循环的原型药物量减少的现象。包括肝脏和胃肠道首过效应。,生物利用度,2.肝提取率(ER) 指药物在肝脏中一过性代谢比例。 CA和CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度，肝提取率介于01之间。,ER受到以下因素的影响 药物与血细胞结合 药物与血浆蛋白结合 药物与肝脏组织的亲和力 肝脏血流量 药物代谢特征（代谢途径和催化机制）,肝清除率（CLh),指单位时间有多少体积血浆中的药物被肝脏完全清除掉(ml/min),四、药物代谢酶催化机制研究方法,CYP催化代谢没有结构特异性，预测代谢特征难度大，需设计实验进行研究。 体外法 采用重组酶反应体系和肝微粒体反应体系进行研究。 体内法,第四节 影响药物代谢的因素,剂型因素 生理因素,一、剂型因素 1.药物的理化性质,理化性质是药物代谢的决定因素 药物血浆蛋白结合率（游离药物浓度） 肝组织亲和力（肝组织游离药物浓度） 代谢途径（不同反应难易不同） 酶催化机制（酶活性及含量不同）,2.给药途径对药物代谢的影响 主要是指药物给药途径不同，首过效应不同。 不同给药途径代谢差异主要由于药物代谢酶在体内的分布及局部器官组织血流量不同引起。,如： 1.抗心律失常药普奈洛尔口服疗效好，静 注疗效差? 2.丙咪嗪,3.给药剂量和剂型 剂量对代谢的影响 代谢速度与药量呈正比，但代谢酶数量有限，具饱和现象。 如：硫酸结合、甘氨酸结合等。,剂型对代谢的影响 剂型不同,代谢量不同。 如不同剂型水杨酰胺硫酸结合物：颗粒剂混悬剂溶液剂,4、药物光学异构特性对代谢的影响,例： CYP2C19只催化S-美芬妥英-羟化代谢，对R-美芬妥英没有催化作用。,5、合并用药对药物代谢的影响 由于重复给药和合并给药后，药物本身对代谢酶的抑制和促进作用，从而使药物代谢发生变化。,（1）抑制药物代谢(酶抑制作用) 有两种形式抑制作用： 不可逆抑制：与CYP形成共价键结合 炔雌醇、螺内酯等 可逆抑制分为竞争性抑制和非竞争性结合 竞争性抑制(同一酶的底物之间） 非竞争性结合（结合后降低酶活性）,临床常见的代谢酶抑制剂： 保泰松：甲苯磺丁脲（抑制） ；洋地黄毒苷（诱导） 氯霉素、双香豆素、异烟阱、对氨基水杨酸、西咪替丁,（2）促进药物代谢(酶诱导作用) 某些药物使用一段时间后，诱导对药物代谢酶的合成，加快药物代谢 如：巴比妥类、保泰松、苯妥英钠 VB6等。 酶诱导剂也可加速药物自身代谢，这是药物产生耐受性的原因之一。,二、生理因素对药物代谢的影响,1.年龄 胎儿、新生儿、儿童和老年人对药物的代谢能力低于成年人。 例：新生儿酶发育不完全，老年人肝血流量将减少、肝细胞数量减少,2.性别 一般情况下，雄鼠体内代谢酶活性比雌鼠高。 新药药物动力学研究时，要求受试对象具有性别代表性。,3.种族差异和个体差异 分为遗传学差异和非遗传学差异。 如：异烟肼在不同人种乙酰化代谢差异很大。,4.饮食 不同饮食中糖、蛋白质、脂肪、微量元素、维生素、特殊成分的影响，会影响药物代谢。,第五节 药物代谢和制剂设计,一、前体药物类制剂的设计 前体药物是指将活性药物衍生化成药理惰性物质，但该物质在体内经化学反应或酶反应后，能够回复到原来的母体药物。,如：左旋多巴，柳氮磺胺吡啶是前体药物。,二、药物代谢的饱和现象和剂型设计 利用代谢饱和现象设计制剂，以避开首过效应（速释制剂