哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科杨树森教授.ppt

哈尔滨医科大学附属第一医院 心血管内科 杨树森 教授,心血管疾病与肝素诱导的血小板减少,心血管疾病抗凝治疗,acute coronary syndrome (UA / MI) pulmonary embolism deep venous thrombosis and prophylaxis stroke / atrial fibrillation PCI and heparinized pulmonary wedge catheters,抗凝药物分类,肝素类 Heparin LMWH fondaparinux 非肝素类 Bivalirudin Dabigatran X因子抑制剂 双香豆素类：华法林,UFH,IIa,Xa,ATIII,IIa,ATIII,LMWH,ATIII,Xa,三种肝素类药物抗凝机制对比,戊糖,ATIII,ATIII,Xa,普通肝素 UFH,1916年Mclean首先从肝脏发现而得名； 人或动物体内一种天然抗凝物质，由肝、肺、肠粘膜、网状内皮系统等肥大细胞分泌； 主要从牛肺（肝素钙）或猪小肠黏膜（肝素钠）提取。异质性物质，平均相对分子质量约15,000； 由氨基葡聚糖、葡萄糖醛酸、硫酸等聚合的酸性黏多糖。体内最强的有机酸，带较强负电荷； 当静脉或动脉血栓形成时需迅速抗凝，仍是首选。,肝素作用模式,肝素对凝血因子的抑制作用,XIIa,XII,XI,XIa,IX,IXa,Xa,X,Ca2+ VIII,IIa,II,（凝血酶原）,（凝血酶）,纤维蛋白原,纤维蛋白,VII,VIIa,外在凝血途径,III,图例,肝素钠作用部位,普通肝素局限性,生物利用度差，抗凝效果不确定 由于肝素与血浆蛋白结合并通过网状内皮系统清除 不能抑制结合于血栓的凝血酶 有天然抑制剂 (PF4) 需 aPTT 监测 能引起HIT 疗效反跳，停药后缺血事件增加,抗因子 Xa:IIa,生物利用度,监测 ACT,对PF4敏感,低分子肝素（LMWH）,优点： 使用方便、半衰期长 更有效抑制 Xa 减少凝血酶原 、减少反弹 较少免疫反应 、减少HIT 和GP IIb/IIIa抑制剂合用出血可能减少 只证明依诺肝素优于普通肝素 具有成本效益,缺点： 难以检测(? necessary) 用拮抗药不能完全逆转 注射部位瘀斑 可能更多的出血 在特殊人群中潜在危险，如肾功能不全的病人 、超重的病人 直接成本增加,低分子肝素（LMWH）,Fondaparinux,难以检测 (no aPTT or ACT) 半衰期长 PCI中导管内血栓形成,Disadvantages,Advantages,皮下给药 病人可在院外使用 一天一次 抗凝反应可以预测 固定剂量 没有抗原性 不需要血清学检测 与HIT抗体无交叉反应 出血并发症低,Simoons ML, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2183-2190. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2066;354:1464-1476.,HIT定义,Heparin-Induced Thrombocytopenia 肝素诱导血小板减少症 多见于肝素治疗第5-14天，血小板计数相对值下降50或绝对值降至50-80109/L，停药后4-14天恢复正常。 与免疫相关药物副反应，产生针对血小板因子（PF）-4和肝素复合物的抗体，可视作医源性损害之一。,U.S. Estimated Causes of Accidental Deaths, 1000,40,000,90,000,Deaths per year,Medical errors percent,肝素诱导血小板减少症,主要危害并非出血，而是血栓栓塞。 若合并血栓形成，称作肝素诱导血小板减少症伴血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT），可致深静脉血栓形成、肺栓塞、肢体坏疽、急性心梗、脑卒中等致命性并发症。,流行病学,美国每年约1200万人（1/3住院患者）因心血管手术；动静脉留置管、SwanGanz导管、PCI或IABP或ECMO；防治深静脉血栓、肺栓塞、急性冠脉综合症等行肝素治疗，约36万人罹患HIT，12万人伴血栓症，3.6万人死亡。 国外1970年报道，1990年后呈上升趋势。肝素治疗人群HIT发病率0.5-5%，病死率可达30%。 国内暂无流行病学调查；,N Engl J Med 1995;332:1330-5,Blood 2005;111(20):2671-83,流行病学,应用牛肝素猪肝素 应用普通肝素低分子量肝素磺达肝癸钠 静脉注射皮下注射 外科内科产科 使用剂量大时间长更多见（第5d始，第10-14d高峰） 病重（如败血症）、高龄患者多见 黑人白人，女性男性,Annu Rev Med 2010;61:77-90,Cascade of events leading to formation of HIT antibodies and prothrombotic components,,HIT发病机制,Ann Thorac Surg 2003;76:2121-31,HIT临床分型,HIT发生时间,HIT临床特点,血清HIT抗体阳性者分型 隐性HIT：产生HIT抗体，但无血小板减少症。 HIT：产生HIT抗体，同时伴有血小板减少症。 HITT：产生HIT 抗体，同时伴有血小板减少症和血栓栓塞症，即HITT。,Iceberg Model,Multiple thrombosis (white clot syndrome) 0.01-0.1%,Isolated thrombosis 30-80% of below groups,Asymptomatic thrombocytopenia 30-50% of below group,HIT - IgG seroconversion 0-10%,Warkentin TE, et al. 1994;75-127,HIT抗体阳性分型 HITT：产生HIT 抗体，同时伴有血小板减少症和血栓栓塞症，即HITT。 HIT：产生HIT抗体，同时伴有血小板减少症。 隐性HIT：产生HIT抗体，但无血小板减少症。,Clinical Syndromes Associated with HIT,Venous thromboembolism Arterial thrombosis Skin lesions at heparin injection site Acute platelet activation syndromes,Venous Thromboembolism,Deep vein thrombosis * Pulmonary embolism * Venous limb gangrene Adrenal hemorrhagic infarction Cerebral sinus thrombosis,AM J Med 1996;101:502-507,* most common complication of HIT,Arterial thrombosis,Lower limb involvement Stroke Myocardial infarction Other,AM J Med 1996;101:502-507,Venous thrombotic events predominate over arterial events by 4:1 ratio. Usually involving large vessels.,10-20肝素注射部位出现痛性红斑、硬结或皮肤坏死；,HIT临床特点,下肢坏疽截肢,HIT临床特点,特殊类型 速发型指近期肝素接触史并HIT抗体阳性者（约25），再次肝素治疗后24h内血小板计数急剧下降。可在UFH静脉注射2-30min或皮下注射2h后，发热寒战、低血压和/或心动过速、肺高压、头痛、腹泻等急性全身反应。 迟发型指停用肝素后数天或3周以上，血小板计数中度下降。患者可能已出院，因为血栓症返院。 自发型指临床症状和血清学均提示，但无明显肝素接触史。,轻至中度血小板减少，通常合并血栓形成 ； 肾上腺出血性坏死（2-3） ； 华法林诱导静脉栓塞性下肢坏疽； 静脉注射肝素5-30min后发热、寒战、潮红、一过性健忘等； 肝素注射部位皮损（10-20）； 既往3月内肝素治疗者出现血小板计数迅速下降； 肝素治疗5天出现血小板计数下降50%，即使 绝对值150 x 109/L,疑诊症状,HIT实验室检查,血小板计数监测； 功能性测试： 肝素诱导血小板聚集试验（HIPA）：简单，敏感性特异性不足 5- 羟色胺释放试验（serotonin release assay, SRA） 敏感度90-98%；特异度达95%；被视为“金标准”； 免疫学检测： ELISA和PaGIA法检测HIT抗体IgG IgA IgM， 敏感度97-100；特异度74-86；阴性预测率95。,Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:138-49.； Mayo Clin Proc 2005;80:988-90,HIT诊断,接受肝素治疗时，血小板150109/L； 停用肝素后，血小板计数恢复正常； 并发血栓栓塞性疾病； 结合HIT抗体检测； 除外其他致血小板减少原因,HIT诊断4T评分系统,6-8分高度可能；4-5分中度可能；0-3分低度可能,HIT鉴别诊断,假性血小板减少（如血液稀释） 血小板生成减少（如骨髓抑制） 血小板破坏增加（如抗磷脂综合症、VAD及其他药物诱导性血小板减少、弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、输血后紫癜）,HIT治疗,高度警惕，早诊早治 停用UFH和LMWH，避免一切潜在肝素来源 抗血小板聚集，应用凝血酶直接抑制剂（DTI）和抗Xa制剂以降低血栓形成风险 不提倡输注血小板，避免早期使用华法林 对单纯血小板减少者，治疗至血小板计数恢复后2-4周；对血栓形成者则持续3-6月,HIT治疗-目前推荐替代药物,来匹卢定Lepirudin（重组水蛭素）（证据1C） 阿加曲班Argatroban（证据1C） 比伐卢定Bivalirudin（证据2C） 磺达肝癸钠Fondapafinux（证据2C） 达那肝素Danaparoid （证据1B）,阿加曲班（argatroban）,DTI代表性药物。 竞争性、可逆性地结合凝血酶催化部位使灭活，使纤维蛋白原不能与凝血酶结合而抑制凝血，不依赖体内AT水平，抑制血小板聚集却不影响生成。 20ml/100mg/支，推荐剂量2g/kgmin静注，目标APTT延长至基线1.5-3.0倍。 美国FDA 批准用于预防、治疗HIT和HITT。 为降低出血风险，主张降低剂量并监测APTT。,Can J Hosp Pharm 2009;62:290-7,维生素K拮抗剂（VKA）,VKA应用初期，蛋白C、蛋白S下降易致一过性高凝状态，若诊断HIT应停用且VitK 5-10 mg拮抗。 HIT血小板明显下降阶段不能应用VKA。 DTI治疗后血小板上升150109/L，可加口服华法林，但首剂不加量。同时满足以下条件方可停DTI单用VKA： 血小板计数恢复正常并达平台期； INR达标后48 h； DTI等与华法林重叠最少5 d。 总抗凝时间最少2-3月。,HIT治疗,对重症HITT者血浆置换 去除血循环免疫复合物（PF-4/肝素-抗体）、HIT抗体及血小板促聚集凝血因子，很快停止血栓形成； 立即发挥作用，代偿应用非肝素抗凝药物起效时间； 血小板可很快恢复正常。,Adjunctive Therapies for HIT,Inhibit platelet activation by HIT antibodies Aspirin Clopidogril Gp2b3a inhibitors,HIT预防,倾向选择猪源性而非牛源性肝素。 倾向选择LMWH而非UFH。 尽早开始口服抗凝药物，减少肝素应用时间。 尽可能减少留置导管肝素冲洗。 密切监测血小板计数，尤其肝素10000IU/d或超过5天。 HIT敏感抗体阴性短暂使用肝素，复发HIT危险性较小。,HIT在心脏手术的处理,术前确诊或高度怀疑者 应用肝素联合抗血小板药物，如阿斯匹林、PGI2； 应用非肝素抗凝药物替代，如达那肝素重组水蛭素、阿加曲班； 术前应用纤维蛋白原降解药物，如蛇毒蛋白酶。 急性HIT心脏手术时使用非肝素抗凝药物有报道，但缺乏大样本、前瞻、随机、对照研究，结论不肯定，抗凝效果监测困难，无有效拮抗剂。 HIT抗体转阴后非肝素抗凝药物致出血并发症远大于再次使用肝素致HIT风险。因此，建议体外循环术中肝素抗凝，术毕鱼精蛋白拮抗，术前、术后可考虑非肝素抗凝药物。,第9届ACCP指南,肝素使用人群中，临床HIT风险1%者，用药第4-14天常规每2-3天血小板计数（2C）；风险1%者，不予监测血小板计数（2C）; 急性或亚急性HIT患者急诊PCI时，推荐比伐卢定（2B）、阿加曲班（2C）。 急性或亚急性HIT患者CRRT时，推荐阿加曲班、达那肝素(2C)。 有HIT病史者CRRT时，推荐局部应用枸橼酸（2C）。 HIT急性血栓形成且肾功能正常，推荐静脉磺达肝癸钠直至口服VKA（2C）。,CHEST