肝性脑病的诊断与治.ppt

肝性脑病的诊断与治疗,肝性脑病的定义 排除其它已知的肝病后，由于肝功能不全新出现的一系列的神经精神异常。,肝性脑病的发病机理,已提出的内源性神精毒素 氨、硫醇、酚、短链和中链脂肪酸。 血脑屏障通透性增加. 神精递质和受体改变 假性神精递质 GABA、r-氨基丁酸 Gerberr et al drugs 2000:60:135,氨在肝脏的代谢,肝衰竭时氨的生物转换 氨在肝脏向尿素和谷氨酰胺生物转化时减少达80%以上,Gerber et al drugs 2000:60:135,氨在脑的代谢,脑中星状细胞是氨解毒的主要场所 氨通过谷氨酸向谷氨酰胺转化、清除。从星状细胞向细胞外液高血氨的弥散是有限的，谷氨酰胺通过渗透溶解作用使星状细胞水肿,Blel liver transplatation 2000:6:S1,谷氨酰胺（GLU)谷氨酸循环,突触前神经元的脱氨作用 谷氨酰胺在囊泡包装 谷氨酰胺释放到突触的间隙 由胶质细胞再摄取,急性肝衰竭时脑中基因表达的改变,当脑功能不全时，星状细胞中编码蛋白的基因发生改变，这些基因编码不同的蛋白，而这些蛋白对细胞容积和神经递质起关键作用。,氨作为神经毒素的作用,脑水肿 急性增多 颅内压增高 脑疝形成 慢性增多 星状细胞形成型的 Alzheimer瘤变,Clemmesen et al Hepatology 1999:29:64,其它神经毒素,硫醇抑制Na+/K+ATP酶，有潜在的氨的毒性作用，引起肝臭。酚在肠内合成芳香氨基酸衍生物 短链和中链脂肪酸: 由生理性肠道菌降解产生 在肝脏中也可产生 抑制Na+/K+ATP酶和肝脏的尿素合成 增加脑的色氨酸的摄取,神经递质和受体的改变,肝硬化特征表现为氨基酸代谢改变 血浆和脑中AAA/BCAA增多 神经递质合成由前体补充而调节 假性神经递质和正常神经递质竞争同一受体,James The amer jour of surger 2000:183:42,正常神经递质、假性神经递质,r-氨基丁酸的神经传递,脑中主要的抑制性神经递质 r-氨基丁酸介导的神经传递与下列因素有关 -运动功能受损 -意识障碍 以上两点是肝性脑病的主要临床表现,Jones Pathophysiology of liver disease 2000:4:46,肝性脑病时锰的问题,80肝硬化在肝性脑病时有锰的浓度增加 长期接触锰后可出现锥体外症状和MRI的异常 尸解中基底节锰的水平可以2-7倍升高 长期接触锰使星状细胞呈Alzheimer改变,Butter worth jour hepatology 2000:32(suppl 1)17,HE多因素发病机理,内源性神经毒素 高血氨与下列因素有关 HE的程度 脑中谷氨酰胺的水平增加 谷氨酰胺增加导致星状细胞水肿、脑水肿和脑疝形成慢性肝衰竭中星状细胞呈Alzheimer改变,HE多因素发病机理,除氨以外，其它神经毒素。硫醇、酚、短链脂肪酸、中链脂肪酸。 HE时，血脑屏障通透性增加可导致脑水肿 假性神经递质与真性神经递质可竞争于同一受体 脑可通过诱导编码主要蛋白基因对HE发生作用,HE多因素发病机理,内源性苯二氮卓：HE患者中发现内源性苯二氮卓类浓度增加，苯二氮卓类受体是GABA 趋分子受体复合物一部分。外周型苯二氮卓受体（PTBRS)位于星状细胞线粒体层上，HE时其脑内的PTBRS 增加 。 其它，脑内内啡呔样物质增高，阿片类物质的升高与HE有关。,肝性脑病涉及的神经递质,神经传递系统 正常的功能 肝性脑病 谷氨酸盐 神经激动 受体减少 r氨基丁酸/苯二氮卓 神经抑制 增加（受体也增加） 多巴胺/去甲肾上腺素 运动/识别 抑制（由于 假性递质) 5羟色胺 唤醒 失调,肝性脑病的鉴别诊断,由于氨引起的代谢和毒素脑病 电解质紊乱 wilsons病 wernickes病 停止饮酒综合征,肝性脑病的鉴别诊断,颅脑损伤 头部损伤 硬膜下血肿 单侧综合征 精神病 谵妄 压抑 精神分裂症,Gerber et al drugs 2000:60:1354,HE的诱发因素,因素 作用方式 氮质血症 结肠内的 尿素增加 氨产生尿素酶增加 镇静剂、镇定剂、止痛剂 对脑的抑制作用 胃肠道出血 每100ml血含15-20g 蛋白质，增加产生 饮食蛋白过量 含氮物质过量,HE的诱发因素,因素 作用方式 代谢性酸中毒 通过血脑屏障增加的扩散 感染 增加外周血氨 增加组织分解代谢导致 产生增加 便秘 在结肠氨的滞留使结肠细 菌更能形成氨,明显肝性脑病,可以由临床表现作诊断 除外其它影响脑功能的情况 除了研究目的一般不需特异的试验 分级，Westhanen分级 Glasgow 昏迷评级,Ferend et al hepatology 2002:35:716,明显HE的分级,级 睡眠紊乱，睡眠苏醒节律紊乱 不安宁，情绪波动，注意力不集中 轻度的手指震颤,Gerber et al drugs 2000:60:1354,明显HE的分级,级 1.神经肌肉紊乱，如扑翼样震颤 2.无保持固定姿势的能力 3.语言障碍 4.淡漠,Gerber et al drugs 2000:60:1354,明显HE的分级,级 1.意识障碍 2.嗜睡、迷惑 3.侵略性行为 4. 锥体外症状 5. 肌肉张力强直性增加,Gerber et al drugs 2000:60:1354,明显HE的分级,IV级 1.昏迷 2. 换气过度、过高热 3. 可用Glasgow昏迷评价,Gerber et al drugs 2000:60:1354,Glasgow昏迷评分,张眼 最佳反应应答 最佳口头应答 自发性 4 服从口头命令 6 面对 ，亲近感 5 命令 3 局部疼痛刺激 5 迷惑亲近 4 疼痛 2 疼痛刺激 3 不恰当工作 3 无应答 1 疼痛刺激扩大 2 不恰当声音 2 无应答 1 无应答 1 计数:1-3或较高轻度脑损伤 9-12有中度脑损伤 =8为广泛脑损伤,脑功能评估,临床检查 包括典型的帕金森氏病检查 等级评分 Glasgow昏迷评估,脑功能评估,神经心理试验 心理试验 疾病影响方面 立即闪光（电位） EEG 唤气应答 神经系统的影像学,神经心理试验,任务 能力 重复和讲述故事 短期记忆 逻辑推理 连续减少 注意力集中 计算能力 复制几何图谱 短期记忆 搭建三角星 运动组成 书写短句 精神运动功能,笔纸试验,任务 能力 阿拉伯数字符号 智力功能、短期记忆 绘图空间方向 数字连接试验A和B 运动速度、注意力集中 连续点击 运动速度、协调 精神运动变慢 划线跟踪 视觉运动协调,HE诊断总结,除外其它可能性而有神经心理异常 寻找诱发因素 根据临床症状诊断明显的肝性脑病 冷漠 昏迷 智力能力、神经缺陷,HE诊断总结,轻度脑病无临床症状 因神经心理试验肯定有缺陷 有许多功能试验，包括神经心理检查、严格的闪烁次数、EEG和神经影像学 明显肝性脑病仍然依靠临床诊断,肝性脑病分类,急性和慢性（起病急与慢） 肝炎肝性脑病和肝硬化肝性脑病（病因） 内源性和外源性（有无诱因）,肝性脑病的分型、有关因素及预后,脑病的类型 存活率 （） 病因因素 慢性门体性脑病 100 门体静脉短路 饮食中蛋白摄入 肠道细菌感染 肝硬化肝性脑病 70-80 利尿剂、出血、胰 腺炎、腹泻、呕吐 外科手术、酒精过 量、镇静剂、感染 急性肝衰竭肝性脑病 20 病毒性肝炎 酒精性肝炎 药物反应和过量,第11届世界胃肠病会议工作组推荐的命名,HE类型 HE命名 HE亚型 HE再分型 A 与急性肝功能衰竭 相关的脑病 B 与门脉系统旁路而无 固有肝病相关的脑病 C 与肝硬化和门脉高压 发作性HE 突发性HE 或门脉分流相关脑病 自发性HE 复发行HE 持续性HE 轻度HE 重度HE 治疗依赖性HE mHE,HE的最佳治疗方案,治疗目的 提供支持治疗 确定和去除诱因 从肠道中减少氨的形成 评估长期治疗需要的可能性，肝移植,确定和去除诱因,诱因 GI出血、便秘、感染 、食物中蛋白过量、肾功能不全和电解质紊乱、肝硬化病人肝功能急剧恶化,自发性脑病应考虑侧支循环的异常,减少胃肠道氨的吸收措施,导泻、非吸收双糖、抗生素、鸟氨酸门冬氨酸、影响神经递质的药物（氟马西尼、溴隐亭）,评估是否需要长期治疗,肝硬化患者处于肝性脑病的高危状态时 需要考虑下列因素： 1.控制潜在的诱因，例如便秘、利尿剂 感染等。 2.产生复发性脑病的可能性 评估是否需要肝移植 明显的肝性脑病的发生预后差，1年生存率40,肝性脑病时营养原则,饮食起主要作用，因为可疑毒素可通过肠道产生。 在急性HE时应限制食物蛋白（不等于完全禁止） 正氮平衡可促使肝细胞再生，增加肌肉解毒氨的能力,肝性脑病时营养原则,肝硬化时分解代谢增加，每天11.5蛋白/Kg远比非肝硬化患者高 如考虑应用蛋白的话，植物蛋白比动物蛋白更好,HE的特异治疗,发病机制学说 可能机制 治疗 氨中毒 高血氨症 降低血氨 假性神经递质 AAA/BCAA改变 补充BCAA GABA神经递 内源性的苯二氮卓 苯二氮卓拮 质激活 增加 抗剂,肠道清除,结肠清除 降低肠道氨的含量 减少肠道细菌数量 降低肝硬化患者血氨 各种缓泻剂 首先考虑可吸收的双糖、 严重意识障碍时灌肠,乳果糖治疗的可能机制,增加肠道氨排泄 肠道酸化，PH降低， 减少细菌代谢率 缩短运输时间、减少潜在毒性（脂肪酸）吸收,乳果糖治疗HE,少量试验显示乳果糖较安慰剂和新霉素有效 乳果糖和乳梨醇在治疗HE中通便，改善临床，恢复脑电图异常都有效,乳果糖治疗HE,不良反应： 明显甜味，导致腹部胀气和腹部痉挛 如果出现腹泻应调整剂量或停药 长期腹泻可导致高钠血症和高张性脱 水，高渗透性可加重病人的意识障碍,抗生素新霉素,在一项研究中显示新霉素治疗HE与对照组相比无效 新霉素与乳果糖合用并不优于乳果糖 新霉素可能有肾耳毒性，虽然吸收较差,鸟氨酸门冬氨酸降低氨的作用,刺激尿素在肝脏合成 为谷氨酰胺合成提供基质,BCAA,HE时BCAA浓度降低，而AAA浓度增加 研究显示有矛盾的结果 大多数认为BCAA对长期治疗HE有效 Meta分析研究显示治疗HE有效 食物中补充BCAA对长期治疗HE有效 BCAA对蛋白耐受病人有效,氟马西尼治疗HE,GABA可引起肝性脑病的发生 内源性苯二氮卓在HE时可以出现 通过结合GABA受体产生神经抑制作用 在HE中中枢神经系统的GAB