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药物不良反应与药疹,复旦大学华山医院皮肤科 王侠生 (2005年，上海),药物不良反应的概念 药物不良反应(Adverse drug reactions) 药疹(Drug eruptions)或药物性皮炎(Dermatitis medicamentosa) 药源性皮肤病(Drug-induced dermatoses),药物不良反应 (Adverse drug eactions,ADR) 在疾病的预防、诊断、治疗和机能恢复期，药物在正常用量情况下发生的有害且非预期的反应。,药疹(Drug eruptions)或药物性皮炎(Dermatitis medicamentosa) 药物通过各种途径进入体内后引起的以皮肤粘膜急性炎症反应表现为主的药物不良反应。,药源性皮肤病 (Drug-induced dermatoses) 因用药而诱发的各种皮肤及其附属器病变。,药物反应的分类 正常素质人体的药物反应 1.正常药理反应 起治疗作用(Efficacy) 2.过量药物反应 即毒性反应(Toxic reaction),3.药物副反应 即副作用(Side effect)，与正常药理反应之间依治疗目的的不同可互换其位 4.药物继发反应或间接反应 如药物的耐药反应(Tolerance)、成瘾反应(Addiction) 5.药物的配伍反应 即相互作用(Interaction),药物反应的分类 特异素质人体的药物反应 1.药物耐受不良(Intolerance) 2.药物特异质反应(Idiosyncrasy) 3.药物变应性或免疫性反应(Allergic or Immunologic reaction) 少数 “ 类过敏反应 ” （Anaphylactoid）或“ 假变态反应 ” （Pseudoallergy),药疹发病情况 上海地区： 19491954 0.5%(20万门诊初诊病例) 19551958 1.2%(28万门诊初诊病例) 19821986 2.4%(38万门诊初诊病例),华山医院皮肤科： 19831990 5.28%(2160例住院病例) 19911995 13.04%(1158例住院病例) 19962000 17.29%(3164例住院病例) 20012002 18.13%(1627例住院病例),致敏药物的变迁 种类繁多，变化极大。据诱发药疹的前四类致敏药物统计，在20世纪不同年代有下列变化： 50年代 90年代 磺胺类 抗生素类 解热镇痛类 解热镇痛类 抗生素类 抗痛风类 镇静安眠类 抗癫痫类 各类药物品种亦有变化 药物反应在多数情况下被认为是医源性(Iatrogenic)，故密切注意药物过敏的新动态非常必要。,药物代谢异常是导致大多数药物变态反应的先决条件 稳定性代谢物 药物 反应性代谢物解毒(生物灭活) (生物活化) 细胞毒作用 基因毒作用 共价结合 与 坏死 致畸致癌 免疫原形成 致敏,ADR的变态反应机制,药物致敏的基本条件 1. 药物必须经过“ 生物活化 ” (bioactivated)或代谢成反应性代谢物。 2. 药物或其代谢物能与蛋白质组份共价结合，易于结合的药物或代谢物方具较强的致敏性。 3.药物必须具有免疫原性(Immunogenic) 药物性半抗原与蛋白质组份相结合，形成抗原一载体复合物。,致敏药物的抗原性 1.全抗原性药物 多为生物性物质，如血清制品、疫苗、菌苗、酶制剂等，在致敏药物中占少数。 2.半抗原性药物 多为非生物性化学性药物，结构较简单，分子量较低，不具抗原性，在致敏药物中占多数。,药物致敏的影响因素,1.体质因素：个人有过敏病史者，药物过敏发生率较无过敏史者高410倍；亲代有过敏史者，药物过敏发生率较亲代无过敏史者高一倍。 2.药物特性： 含蛋白质药物非蛋白质药物 有机化学药物无机化学药物 人工合成药物天然药物 重金属盐类药物轻金属盐类药物 卤素化合药物中，碘溴氯。 赋形剂、矫味剂、着色剂、杂质、剂型。,3.药物结构： 抗原决定簇(Determinant)导致过敏 交叉敏感(Cross-sensitivity) 例：磺胺与普鲁卡因 氯丙嗪与非乃根 多元敏感(Multiple-sensitivity),4.接触频度：接触愈久，诱发过敏的可能性愈大。 5.给药途径： 外用口服(如磺胺类、抗组胺药) 注射口服(如抗生素) 6.环境因素：病毒感染 紫外线(光毒与光敏),药物变态反应的基本特点 1.绝大多数为后天获得； 2.仅发生于少数人； 3.发病与个人过敏性素质有关； 4.患者往往对一种(少数对几种)药物产生特异性过敏； 5.反应均发生于多次药物接触后； 6.首次或再次发病常具一定潜伏期； 7.患者一旦致敏，其再次发病的诱发剂量均较低； 8.发病均具较典型的过敏性症状和体征(IIV型)。,皮肤是ADR最常累及的部位,1.表皮的角质形成细胞、真皮中的中性粒细胞、单核细胞均含有参与药物代谢的酶。 2.皮肤中的Langerhans细胞及树枝状细胞起到药物抗原决定簇的抗原递呈作用； 3.药物的代谢活性与免疫反应的结合在皮肤中充分体现。 4.皮肤药物反应(Cutaneaus drug reactions)占ADR的1/31/4。,皮肤药物反应(CDR)的类型 甚多。几无特异性，同一种药物可致不同表现，同一型表现可因不同药物所致。 CDR的类型众多，比较常见或重要的列表如下：,CDR（1）,固定性红斑 麻疹样 / 猩红热样疹 荨麻疹/ 血管性水肿 多形红斑 环形红斑 结节红斑 紫癜 玫瑰糠疹样疹 湿疹样疹,重症多形红斑 / Stevens Johnson综合征 大疱性表皮坏死松解 （BENL,TEN） 剥脱性皮炎 / 红皮病 光敏性药疹 苔藓样疹,CDR（2）,痤疮样疹 溴疹 碘疹 脓疱疹（AGEP） 血管炎 血清病型反应 过敏综合征 嗜酸粒细胞增高 肌痛综合征 注射局部反应 药物性色素异常 药物性毛发变化 药物性甲变化,皮质激素反应 细胞因子反应 治疗休克型反应 治疗矛盾型反应 药物诱发某些皮肤病样反应（SLE、SD、天疱疮及类天疱疮、假性淋巴瘤、假性卟啉病） 口腔粘膜病变,发疹型药疹临床特点 1.发疹前有近期用药史。 2.有一定规律性潜伏期： 初次用药420日，平均89日； 再次用药(已致敏)，24小时。 3.起病突然或有前驱症状。,4.皮疹呈泛发、对称分布(固定性红斑例外)，其数量及色泽较被模拟皮病为多及鲜艳。 5.不同程度的局部及全身症状。 6.自限性病程，一般不超过4周。 7.实验室检查多无特异性，皮试价值有限，再暴露试验危险。,荨麻疹/血管性水肿型药疹临床特点 1.分变应性及非变应性两类： 变应性：青霉素、内酰胺类抗生素、普鲁卡因、痢特灵、血清生物制品等。特异性IgE抗体介导（型）或免疫复合物引起（型）； 非变应性：NSAIDS、阿斯匹林、放射显影剂、鸦片制剂等。改变前列腺素代谢，促进肥大细胞脱颗粒。 2.皮疹以风团样损害为主，量多色红，可持续数小时或24小时以上。 3.常伴发热等全身症状。 4.挑刺或划痕试验对某些变应性患者有一定诊断价值。,剥脱性皮炎型药疹临床特点 1.发疹前有近期用药史。 2.潜伏期长，多在20日以上。 3.起病呈进行性加剧。 4.皮损全身性，前期以弥漫性红肿、渗出为主；后期以反复脱屑为主。,5.常伴发热、浅表淋巴结肿大及内脏损害。 6.病程迁延，多在13月或更长。 7.致敏药物以青霉素、头孢菌素、别嘌呤醇、氯丙嗪、巴比妥类、保太松、对氨基水杨酸等多见。,重症多形红斑/Stevens-Johnson综合征型药疹临床特点 以往多将二者看作是同义名，现主张二者系各自独立病症（Bastuji-Garin等，1993；M.Mockenhaupt等，2002）,重症多形红斑,1.药物引起占10，多与疱疹病毒或支原体感染有关。 2.中青年易罹患；男女。 3.皮损具典型靶样皮疹或高起的非典型靶样皮疹。 4.肢端躯干。 5.伴眼、口腔及/或外生殖器粘膜损害。 6.病理示真皮炎症显著，表皮坏死(+)。,Stevens-Johnson综合征,1.药物性占50以上。 2.中年以上易患；女男。 3.皮损以紫癜性斑疹及/或扁平的非典型靶样皮疹为主；表皮剥脱面肢端。 5.伴腔口粘膜损害。 6.病理示表皮下疱，表皮坏死(+)。 7.病死率56。,大疱性表皮坏死松解型 （BENL）药疹临床特点,1.药物性因素占90以上。 2.中年以上患者占75；女男。 3.皮损以弥漫性紫癜性斑片及松弛性大疱为主；Nikolsky征阳性；表皮剥脱面30BSA。伴灼痛及触痛。 4.皮损分布泛发全身。 5.腔口粘膜受累占90。 6.常伴发热（100）及内脏（肾、肝、心）损害。 7.病理示表皮下疱，表皮全层坏死(+)。 8.病死率2540。,BENL回顾和新认识,Lyell(1956) 首次报告“ 中毒性表皮坏死松解症(TEN)” Yang,KL(1962)首次报告“ 大疱性表皮松解萎缩型药疹” 国内近40年以TEN或BENL报告的病例数约在200例以上。据考证，二者实为同一病症。我们主张以采用BENL名称为妥。,EMm、 SJS及TEN三者，Bastuji-Garin等(1993)根据单一损害特征及表皮剥脱范围进行区分。 表皮细胞坏死是细胞凋亡所致。细胞毒T细胞特异性杀伤作用在 TNF-等细胞因子作用下可促发细胞凋亡（Paul等，1996）。,影响BENL预后的多因素分析 1.年龄： 51岁 6/12死亡(50%)。 治愈组32例，平均35.6岁； 病死组11例，平均59.8岁。 2.皮损范围：病死组几均为全身性，伴粘膜损害；治愈组8/32为非全身性，4例无粘膜损害。,3.血浆尿素氮： 病死组10/11增高(8.9mmol/L ); 治愈组无一例增高。 4.激素起用时间： 病后4日内起用，3/31(9.7%)病死； 病后525日起用，8/12(66.7%)病死。 5.并发感染： 病死组均伴一种以上感染； 治愈组7/32伴感染。 引自王侠生等：大疱性表皮坏死松解型药疹 43例回顾性研究。临床皮肤科杂志，1994；23：311,别嘌呤醇药疹临床特点 1.多见：26例，占住院药疹的17.2%(19851991)。 2.潜伏期长：1436日，平均24.9日。 3.皮疹重：剥脱性皮炎、大疱性表皮坏死松解、重症多形红斑(77%)。 4.全身症状重：内脏(肝、肾)损害多(70%)以上。,5.病程长，易反复：治愈的18例平均2月；病死者中有2例分别达480及1493日。 6.中、老年男性绝大多数：男24，女2，年龄44-82岁，平均62.3岁。 引自王侠生等：别嘌呤醇药疹26例临床分析。 临床皮肤科杂志，1992；21：301,药疹变态反应的特异性诊断 旨在明确患者的致敏药物。诊断技术不少，但准确率不高(2550%)，病史与实验结果符合率不到50%。常用方法有： 1.皮肤斑贴试验(Patch test)； 2.皮肤划痕试验(Scratch test)； 3.皮肤点刺试验(Prick test)； 4.皮内试验(Intradermal test)； 5.眼结膜试验(Conjunctival test)；,6.舌下试验(Sublingual test)； 7.皮窗试验(Skin Window test)； 8.再暴露或激惹试验(Re-exposure of Provocation test)。 皮试对预防过敏性休克有意义，但对预防药疹价值有限。,药疹预防原则 1.详询过敏史。 2.掌握用药指征，切忌滥用药物。 3.熟悉药物结构，以防交叉致敏。 4.注意药物反应的先兆表现。 5.发现反应迹象，立即停用一切可疑致病药物。,药疹治疗原则 1.支持疗法：适当饮食、适宜室温、消毒隔离、清洁卫生、防止感染、加强排泄。 2.非特异性抗过