《药厂GMP管理及制药厂工艺设计概论》.ppt

药厂GMP管理及制药厂工艺设计概论,主讲人：章茹,目 录,第一章 GMP概念与发展历程 第二章 药品GMP观念与质量意识 第三章 GMP条款简介 第四章 GMP十项基本原则 第五章 药品GMP认证 第六章 如何实施GMP 第七章 制药厂工艺设计,第一章 GMP概念与发展历程,GMP的概念 GMP的发展过程,第一节 GMP的概念,什么是GMP？ GMP是英文GoodManufacturingPractice的缩写，中文意思是“药品生产质量管理规范”。 GMP是国家药品监督管理局为生产优良药品而制定的关于原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面的标准规则，以帮助企业改善卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题并加以改善。,第一节 GMP的概念,GMP是许多国家的政府、制药企业和专家一致公认的制药企业进行药品生产管理行之有效的制度。 药品是特殊商品，它关系到人民用药安全有效和身体健康的大事。质量好的药品，可以治病救人；劣质的药品，轻则延误病情，重则致人于死地，所以对药品的质量要求，非同小可。它的质量必须达到： 1.纯度的要求； 2.均一性； 3.稳定性； 4.有效性； 5.安全性；,第一节 GMP的概念,由于药品生产是一个十分复杂的过程，从原料进厂，到成品制造出来并出厂，要涉及到许多生产环节和管理，如果任何一个环节疏忽，都有可能导致药品质量不符合国家规定的要求，也就是说，有可能生产出劣质的药品。 怎样才能在复杂的药品生产过程中，使药品质量达到上述要求？三十多年的实践证明，GMP确实是一套行之有效的先进的科学的管理制度，特别对消灭药品生产过程中的污染、混淆和差错的隐患，保证药品质量起到重要的作用。,第二节 GMP的发展过程,GMP在什么样的历史背景下产生？ GMP是从药品生产实践中获取经验教训的总结。 人类社会在经历了12次较大的药物灾难，特别是20世纪出现了最大的药物灾难“反应停”事件后，公众要求对药品制剂严格监督。,第二节 GMP的发展过程,上世纪12 次药物灾难： 使用了1000 年的毒药 医学界发现多宗儿童肢端疼痛怪病，症状为盗汗、手足发红并剧痛、口腔炎、脱发及烦躁不安，少数儿童不明不白地死亡。直至1947 年，名医华卡尼从病人尿中发现大量水银，才揭开真相。水银用作药物已有1000年历史，用于治疗慢性皮肤病、梅毒等。等到发现水银毒性，人类已付出惨痛的代价。 奇异的蓝色人 1900年至1940年，欧美各国发现有些病人变成了蓝色人，阳光照射到的皮肤呈蓝色，未照到的部分则呈灰色，经研究后证实是银在皮肤上导致的银质沉着症。数十年来药厂出品的含银药物，被认为在皮肤及粘膜上有抗菌作用，因此将硝酸银、弱蛋白银等药物用作局部消毒，直至目前中国大陆仍然在使用。,第二节 GMP的发展过程,头癣药中毒 上世纪20年代，儿童头癣很多，那时尚无抗霉菌药物，皮肤学家用醋酸铊治疗。铊是最毒的金属之一，服后可引起脱发、呕吐、痉挛、瘫痪、昏迷，甚至死亡。真相揭开后，受害者纷纷向法庭提出控告。 氨基比林安害 1922年，欧美发现很多“粒细胞缺乏症”，对各种感染失去防御能力，容易发热、发炎，11 年后，才从尸体解剖中发现骨髓中毒，是服了氨基比林所致。此药已使用了40年之久。 金盐中毒 上世纪20年代肺结核被视为绝症，那时候出现了金盐特效药，费用昂贵，其实毫无效果，且有毒性，令病人有皮疹、肝肾损害、粒细胞缺乏等症状。,第二节 GMP的发展过程,减肥药灾害 1935年欧美国家突然出现大批白内障患者，尤以肥胖妇女为多，失明者占l。原来是服一种减肥剂二硝基酚，此药本来是一种炸药，后被发现能加速新代谢、减轻体重，且经试验认为“无毒安全”，以致爱靓妇女纷纷服食，数逾100万人，结果付出惨痛的代价！ 女阴长出阳具 1950年美国许多女孩的阴部象男性，阴蒂粗大似阳具，尚以为是阴阳人，后经发现是孕妇服了孕激素所致，其实此药对习惯性流产并无疗效。 无毒变为剧毒 1954年法国有一些疖疮病人头痛、呕汪、虚脱、失明，类似中毒性脑炎，中毒者270人，其中110人死亡。原来是服了二碘二乙基锡，金属锡本身并无毒性，但与有机磺结合就产生强烈毒性，且证明对疖疮全无疗效。,第二节 GMP的发展过程,药厂隐瞒毒性 上世纪50年代美国默利尔药厂推出降低血胆固醇的新药三苯乙醇。结果数十万人服后不适，1000人患白内障，经过研究，此药对动脉硬化并无效果，药厂在动物试验时已发现有副作用。华盛顿法庭判隐瞒、伪造试验资料罪成立，罚款8万美元。 本世纪最大药物灾难“反应停”事件 20世纪50年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。这药名叫“反应停” 。它由美国开发，1957年首次被用处方，后来在欧洲也可以买到。1961年，前西德三位医生报告，许多孕妇诞下没有手、腿的恐怖怪婴，究其原因是孕妇服用了 “反应停”。前西德卫生部立即发出命令，禁止出售此药，但在应用6年期间，前西德已有8000个怪胎，其他17个国家受害，日本迟至1963年才禁用，引起1000例畸胎。,第二节 GMP的发展过程,减肥药又出事 1967年欧洲中部出现罕见的“肺高血压症”，病人气促、胸痛、突然晕厥，经过检查，病人服了降低食欲的减肥药氨苯唑琳。 少女阴道癌之谜 1966年至1969年，美国波士顿妇科医院发现有8名十几岁的少女患阴道癌，认为非常少见，经过追查，少女的母亲曾因先兆流产而服过已烯雌粉，以后又发现有91名少女阴道生癌。尽管母亲服药已隔了10年20年，通过科学方法仍然找到了原因。,第二节 GMP的发展过程,最初药品的质量只要是通过放行前检测来保证的，频繁发生的重大药物灾难使人们逐渐认识到仅仅检测是不能完全确保产品的质量，还必须对生产的整个过程进行有效控制。,第二节 GMP的发展过程,国外GMP发展 1962年，美国修改了联邦食品药品化妆品法(Federal Food Drug Cosmetic Act)，此为美国GMP的初形。 1963年，由美国坦普尔大学6名教授编写制订，美国国会第一次颁布了第一部GMP。 1967年，WHO(世界卫生组织)在国际药典的附录中收载了GMP。 1969年，第22届世界卫生大会上，WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度，以确保药品质量。 1971年，英国制订了GMP（第一版），1977年又修订了第二版；1983年公布了第三版，现已由欧共体GMP替代。,第二节 GMP的发展过程,1972年，欧共体公布了GMP总则指导欧共体国家药品生产，1983年进行了较大的修订，1989年又公布了新的GMP，并编制了一本补充指南。1992年又公布了欧洲共同体药品生产管理规范新版本。 1974年，日本以WHO的GMP为蓝本，颁布了自己的GMP，现已作为一个法规条例来执行。此后于1994、1997、1999进行修改。 1975年11月，WHO正式公布GMP，1992年修订后内容更为充实。 1977年，第28届世界卫生大会时WHO开始向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规之一。 1978年，美国再次颁行经修改的GMP(cGMP)。 1988年，东南亚国家联盟也制订了自己的GMP，作为东南亚联盟各国实施GMP的文本。,第二节 GMP的发展过程,Q7A指南发展情况： 2000年11月在欧洲医药产品评审局的网站上公布 2001年7月作为欧共体优良制造规程附录18发表 2001年9月25日联邦注册 (第66卷，第186号)公布有效性声明 (NOA) 2001年11月2日被日本卫生与劳动保障部(MHLW)采用 2001年4月被澳大利亚治疗药物管理局(TGA)采用 2001年5月被药物检查协定和药物检查合作计划(PIC/S) 采用 世界卫生组织(WHO)现在正在审核该文件，将决定Q7A指南是否被采用成为一个国际性的标准，来满足全球一体化的要求,第二节 GMP的发展过程,ICH Q7A释义 ICH（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）人用药物注册技术要求国际协调会议 Q7A是ICH 指导文件的一个代码，Q代表质量，是ICH框架内磋商的四个部分之一，7代表质量部分的第七个议题，即GMP议题，A是在GMP议题下的第一个指导文件。,第二节 GMP的发展过程,Q7A指南的目的和意义 Q7A是在ICH框架下的第一个国际协调性三方GMP指南文件，是三方工业界和药政管理当局的共同努力开发的指南。 Q7A是一个原料药全球GMP标准。 制订Q7A指南的目的是提供原料药生产GMP规范的多边认可标准。 Q7A指南用于指导API认证检查 Q7A影响在ICH地区拓展市场的任何一家API厂商 Q7A的重要性还在于专论API工艺的独特性,第二节 GMP的发展过程,我国GMP发展： 我国提出在制药企业中推行GMP是在八十年代初，比最早提出GMP的美国，迟了二十年。 1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制订了药品生产管理规范（试行稿），并开始在一些制药企业试行。 1984，中国医药工业公司又对1982年的药品生产管理规范（试行稿）进行修改，变成药品生产管理规范（修订稿），经原国家医药管理局审查后，正式颁布在全国推行。 1988年，根据药品管理法，国家卫生部颁布了我国第一部药品生产质量管理规范，作为正式法规执行。,第二节 GMP的发展过程,1991年，根据药品管理法实施办法的规定，原国家医药管理局成立了推行GMP、GSP委员会，协助国家医药管理局，负责组织医药行业实施GMP和GSP工作。 1992年，国家卫生部又对药品生产质量管理规范（1988年版）进行修订，变成药品生产质量管理规范（1992年修订）。 1992年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施GMP，出版了GMP实施指南，对GMP中一些中文，作了比较具体的技术指导，起到比较好的效果。 1993年，原国家医药管理局制订了我国实施GMP的八年规划（1983年至2000年）。提出“总体规划，分步实施”的原则，按剂型的先后，在规划的年限内，达到GMP的要求。,第二节 GMP的发展过程,1995年，经国家技术监督局批准，成立了中国药品认证委员会，并开始接受企业的GMP认证申请和开展认证工作。 1995年至1997年，原国家医药管理局分别制订了粉针剂实施药品生产质量管理规范指南、大容量注射液实施药品生产质量管理规范指南、原料药实施药品生产质量管理规范指南和片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施药品生产质量管理规范指南和检查细则等指导文件，并开展了粉针剂和大容量注射液剂型的GMP达标验收工作。 1998年，国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况，对1992年修订的GMP进行修订，于1999年6月18日颁布了药品生产质量管理规范（1998年修订），1999年8月1日起施行，使我国的GMP更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品生产企业执行。,第二章 药品GMP观念与质量意识,为什么实施GMP 影响产品质量的五大因素 药品GMP的三大目标要素 GMP 与QA、QC的关系 药品GMP的法制和科学观念 药品GMP的基本控制要求,第一节 为什么实施GMP,法律强制性要求 药品管理法律、法规要求药品生产企业实施GMP 企业的法定责任 实施GMP是药品生产企业不可推卸的法定责任。 GMP赋予了药品质量新概念，即药品不仅要符合质量标准，其生产过程也必须符合GMP，只有同时符合这两个条件的药品，方可作为合格药品出厂。,第一节 为什么实施GMP,制定和实施GMP的主要目的： 1 .保护消费者的利益，保证人民用药安全有效。 2 .保护药品企业，使企业有法可依、有章可循。 3 .政府和法律赋予制药行业的责任，并且也是中国加入WTO之后，实行药品质量保证制度的需要防止被拒之于国际贸易的技术壁垒之外。 （监督检查主要通过药品注册、样品分析、生产现场检查实现）,第一节 为什么实施GMP,实施GMP重要意义 1.有利于企业新药和仿制药品的开发； 2.有利于换发药品生产许可证； 3.有利于提高企业和产品的声誉，提高竞争力； 4.有利于药品的出口； 5.有利于提高科学的管理水平，促进企业人员素质提高和增强质量意识，保证药品质量 ； 6.有利于企业提高经济效益； 7.有利于为制药企业提供一套药品生产和质量所遵循的基本原则和必需的标准组合，促进企业强化质量管理，有助于企业管理现代化，采用新技术、新设备，提高产品质量和经济效益。,第二节 影响产品质量的五大因素,人（Human） 机器设备（Machine） 物料（Material） 方法（Method） 环境（Environment）,第二节 影响产品质量的五大因素,A 操作人的因素 最关键因素 防误和控制措施 建立质量责任制，强化质量意识，提高责任心 加强岗位技能培训，严格遵守操作规程 加强质量监督控制 开展QC活动,第二节 影响产品质量的五大因素,B 机器设备的因素 起决定作用 加强设备的维护和保养 时时监控 提高自动化程度 C 物料的因素 起主导作用 选择符合规定的供应商 选择符合规定的物料 加强进厂检验和工序中间产品检验,第二节 影响产品质量的五大因素,D 方法的因素 SOP（规程） BR（批生产、检验、包装记录） MF（工艺规程） 原始记录 E 环境的因素 厂房设施硬件 周围环境 操作环境,第三节 GMP三大目标因素(GMP精髓),要把影响药品质量的人为差错，减少到最低程度； 要防止一切对药品的污染和交叉污染，防止产品质量下降的情况发生； 要建立健全企业的质量管理体系，确保药品GMP的有效实施，以生产出高质量的药品。,第四节 GMP与QA、QC的关系,GMP：是质量保证的一部分，用以确保产品的生产保持一致性，符合质量标准，适用于其使用的目的并达到销售许可证的要求。 GMP所制定的条款主要是针对消灭任何药品生产的隐患（污染、差错、混淆） 质量控制QC：是GMP的一部分。它涉及取样、规格标准、试验以及组织机构、文件管理和产品发放程序。,第四节 GMP与QA、QC的关系,管理方面 质量体系 质量方针 .,质量管理,QA,质量目标 质量手册,人员 培训 验证 自检,GMP,取样 标准 检测,QC,第四节 GMP与QA、QC的关系,对于质量管理的不同层次之间的关系，有必要再次强调，它们呈串联状： 质量管理，定义了一个组织致力于保证质量所制定的总方针，是最高级别的。 质量保证QA，其概念是确保方针得以贯彻。 GMP是质量保证的一部分。它的管理对象是那些不能被检测到的风险。它将质量建立于产品中。 质量控制QC又是GMP的一部分。它主要根据标准对环境、设施、原材料、产品进行检验。,第四节 GMP与QA、QC的关系,质量管理质量关系,质量管理,质量保证,GMP,质量控制,质量保证（QA）、质量控制（QC）和GMP是药品生产质量管理的三个相互关系的方面 GMP是质量保证的一部分 质量控制（QC）是GMP的一部分,第五节 GMP管理的法制和科学观,法制观念 1.若中华人民共和国药品管理法为母法，药品生产和质量管理就是子法； 2.药品GMP的立法依据是药品管理法，其具有法律的强制性质； 3.无论是WHO的GMP，还是任何国家法定的GMP，或者是行业或企业的GMP，其最终必须遵循这样的原则。 只要切实按照所规定的GMP去做，就能生产出符合一定质量的药品，防止任何事故的发生。,第五节 GMP管理的法制和科学观,科学观念 1.GMP在本质上是以预防为主的预防型质量管理； 2.GMP基本要求： 要求对产品质量的产生、形成和实现的全过程进行质量管理； 要求全员参与质量管理； 要求企业各部门承担质量责任； 要求企业管理由企业最高管理者承担责任； 要求把教育培训置于重要地位。,第五节 GMP管理的法制和科学观,3.GMP的指导思想： 为用户服务的思想； 系统管理的思想； 预防为主的思想； 对质量形成的全过程进行控制的思想； 技术与管理并重的思想； 用事实和数据说话的思想； 强调人员素质的管理思想； 根据药品的特殊性，GMP还强调卫生管理、无菌管理、核对检查和验证管理等。,第六节 药品GMP的基本控制要求,对药品生产过程中进行控制，使产品达到“内控标准”的要求； 对厂房、设施、设备进行控制达到“合适的”要求； 对物料进行控制，达到“合格的”要求； 对生产方法进行控制，要“经过验证”； 对检验的监测手段进行控制，使手段具有“可靠性”； 对售后服务进行控制，使之“完善健全”； 对生产人员、管理人员进行控制，使之“训练有素”。 使质量体系与GMP一致； GMP文件化是制药企业通过GMP认证的前提；,山东新时代药业有限公司GMP文件体系,第三章 GMP条款,GMP有哪些条款？,GMP主要内容,第一章 总则。指出制订本规范依据及适用范围。 第二章 质量管理。对药品生产企业的质量管理部门的任务、领导、人员及职责的规定。 第三章 机构与人员。明确药品生产企业应建立的机构及其职责；对企业有关人员的要求。 第四章 厂房与设施。提出厂区、厂房、洁净室（区）和设施的要求。 第五章 设备。对设备的设计、选型、安装使用和管理作了明确的规定。,GMP主要内容,第六章 物料与产品。对生产药品所用物料的购入及其与产品的储存、发放、使用等提出了要求。 第七章 确认与验证。明确药品生产确认或验证的对象及验证的要求。 第八章 文件管理。药品生产管理和质量管理的规章制度、文件和记录。 第九章 生产管理。对药品生产过程的要求。 第十章 质量控制与质量保证。质量控制实验室管理的要求及产品放行、稳定性考察、变更与偏差、投诉等处理的说明。,GMP主要内容,第十一章 委托生产与委托检验。委托方与受委托方的要求及合同的规定。 第十二章 产品发运与召回。产品销售记录的要求和药品退货、收回的记录及其处理的规定。 第十三章 自检。药品生产企业自检的要求。 第十四章 术语。对本规范的用语作了相关说明。 以上是2010年的药品生产质量管理规范内容，共有十四章三百一十条。,第四章 GMP十项基本原则,第四章 GMP十项基本原则,原则一：明确各岗位人员的工作职责。 GMP要求每一岗位的人员都能胜任自己的工作。 思考： 我们能否胜任所承担的工作？ 是否具备了所在岗位应具备的知识和技能？ 能否保证第一次就能把工作做好、每一次都能做好？ 应明确自己的工作职责，掌握在自己的岗位上“应知应会”的内容。 制药技术和岗位的要求是不断发展的，需要不断地学习和培训。,第四章 GMP十项基本原则,原则二：在厂房、设施和设备的设计和建造过程中，充分考虑生产能力、产品质量和员工的身心健康。 厂房设施、设备设计、建造应满足的条件：相对湿度45-65，温度18-26 厂房设施、设备设计、建造应考虑的因素： 提供充足的操作空间 建立合理的生产工艺流程 控制内部环境 设备的设计、选型,第四章 GMP十项基本原则,原则三：对设施和设备进行适当的维护，以保证始终处于良好的状态。 厂房、设施、设备维护保养不当的后果： 引起产品返工、报废、不能出厂 投诉、退货、收回以及可能的法律纠纷 对企业形象的影响等 建立厂房和设备的维护保养计划并认真实施是非常重要的。 应制定书面规程，明确每一台设备的检查和维护保养项目、周期、部位、方法、标准等。 做好维护保养记录：每台关键设备均应有使用记录、清洁记录、维护保养记录、润滑记录等。 在出现可能影响产品质量的异常情况时，应在开始生产操作前采取应急处理措施。,第四章 GMP十项基本原则,原则四：将清洁工作作为日常的习惯，防止产品污染。 清洁是防止产品污染的有效措施。 药品生产对清洁工作的重视和清洁工作的挑战是永无止境的。 我们的目标是将清洁工作作为GMP生活方式的一部分。 应建立清洁的标准和清洁的书面程序。,第四章 GMP十项基本原则,在日常操作中应注意： 保持良好的个人卫生习惯 更衣、洗手；清洁消毒；患病报告休养。 严格遵守书面的清洁规程。 及时、准确记录清洁工作。 发现任何可能造成产品污染的情况及时报告。 采取必要的措施，防止鼠虫的进入。 定期检查水处理系统和空气净化系统。 对生产废弃物进行妥善处理。 对生产设备进行彻底的清洁。,第四章 GMP十项基本原则,原则五：开展验证工作，证明系统的有效性、正确性和可靠性。 验证：证明药品生产的过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 验证是一种有组织的活动。 通过验证可以证明药品生产的过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果。 通过验证可以保证我们的生产过程能够始终符合预定的标准的要求。 当药品生产的每一个系统或过程均通过验证，我们就有充分的自信，生产的产品的质量能够始终如一地符合质量标准的要求。而为了保持这种自信，我们就必须严格遵守经过验证的书面程序。 经过验证的过程，产生的记录才有意义。,第四章 GMP十项基本原则,空气净化系统验证 工艺用水系统验证 主要工艺设备验证 灭菌设备验证 设备清洗验证 药液滤过及灌封(分装)系统验证 检验仪器验证,主要原辅材料变更验证 物料验证 生产工艺及其变更验证 设备清洁验证 检验方法验证 ,第四章 GMP十项基本原则,原则六：起草详细的规程，为取得始终如 一的结果提供准确的行为指导 习惯与程序 我们的生活由程序控制着。 每天早晨起床的程序 进入生产区的程序 日常生活和工作中所遵循的程序的主要区别： 是否形成书面文件,第四章 GMP十项基本原则,GMP的核心是为生产和质量管理的每一项操作（或工作）建立书面程序。 书面程序是保证符合GMP要求、操作（或工作）过程可控、结果一致的第一步，可以控制药品的生产和质量管理过程，将污染、混淆和差错的可能降至最低。 书面程序的六大功能： 标 准 化规范行为 操作指示新工作的培训教材及操作指示 操作参考查阅 控 制检查与评价 审 核历史审核 归 档证据，追溯,第四章 GMP十项基本原则,怎样起草书面程序？ 应保证其清晰、准确、易懂、有逻辑性 先描绘出操作（或工作）的流程 使用执行者能够理解的语言 用图表加强印象 注重包装,第四章 GMP十项基本原则,原则七：认真遵守书面程序，以防止污染、混淆和差错。 确保生产操作符合GMP要求的最有效途径: 认真遵守书面程序的每一步要求。 操作过程中的“捷径”？ 书面程序中的方法可能并不是最佳或最有效的。 有经验的员工，可能会发现看起来节省时间、节约成本或操作更简单的方法。,第四章 GMP十项基本原则,怎样对待操作过程中的“捷径” ？ 许多看起来是捷径的方法，潜伏着缺陷，长远看来会让我们付出代价。 书面程序的每一步操作都有其特定的目的和含义，或许对当前的操作并无意义，但可能是对其它操作的准备、检查或复核有用。 如果确实有很好的想法或操作方法可以改进操作（或工作），应向主管报告，由经过授权的人员，对变更或改进进行评价。 如果经证明确实是很好、有效的方法，才能批准对书面程序进行修订。 没有部门主管和质量部门的批准，我们的操作不能与书面程序有任何偏离。,第四章 GMP十项基本原则,牢 记 书面程序是保证产品质量的最有用的工具。 书面程序是经慎重考虑或验证后产生的标准文件，可以帮助我们获得始终如一的工作质量。 书面程序对有经验的员工和新员工同样重要。 书面程序是使我们的行为符合GMP要求的保证。,第四章 GMP十项基本原则,原则八：对操作或工作及时、准确地记录归档，以保证可追溯性，符合GMP要求。 记录的重要性 记录是将已经发生的事件或已知事实文档化并妥善保存。 GMP的要求 国家食品药品监督管理部门的检查内容 质量问题或用户投诉发生时调查的依据 保存准确的记录也是一种良好的工作习惯,第四章 GMP十项基本原则,记录的范围 物料管理的记录 厂房设施、设备管理与操作记录 生产操作与管理记录 质量管理与检验、检查记录 销售记录 人员培训、健康检查记录,记录的要求 建立记录的管理规程 操作（或工作）完成后应及时、准确地记录 应字迹清晰、内容真实、数据完整 应由操作人员亲自记录并签名 过程中的任何偏差应及时报告、处理和记录 不能写回忆录或提前记录。,第四章 GMP十项基本原则,写好要做的 做好所写的 记好所做的,一切行为有标准 一切行为有监控 一切行为有记录 一切行为可追溯,原则六八：回 顾,第四章 GMP十项基本原则,原则九：通过控制与产品有关的各个阶段，将质量建立在产品生产过程中。 我们产品的缺陷通常是由污染、混淆和差错引起的。 实施GMP的目的就是通过过程控制，防止污染、混淆和差错，保证产品质量。 控制的主要环节： 物料的控制：采购控制；储存控制；检验控制。 设施设备控制：设计建造控制、验证、使用与维护保养控制。 生产过程控制：书面程序；原始记录；工艺参数；工艺卫生；独立复核；包装贴签控制；清洁清场。,第四章 GMP十项基本原则,检验过程控制 成品储存和销售控制：出厂前的检验与审核；储存控制；销售记录。 售后服务。 QA/QC只能检验或检查产品质量，而产品质量是在生产过程中形成的。 企业的每一位员工都对产品质量有直接的影响。,第四章 GMP十项基本原则,原则十：定期进行有计划的自检。 建立自检的书面程序，规定自检的项目和标准，定期组织自检。 自检完成后，作出自检报告： 自检结果 评价结论 改进措施及建议,第四章 GMP十项基本原则,日常工作的自检： 我是否接受了必要的教育、培训和技能训练，能够胜任本岗位的工作？ 我是否掌握了本岗位的“应知应会“？ 是否理解在产品质量中应承担的责任？ 我能否第一次就把事情做好，每一次都能把事情做好？ 我是否按记录的要求及时、准确地记录？ 执行的书面程序能否对我的工作给予明确的指导？ 我是否能够理解书面程序？能否严格遵守？ 我是否对执行的书面程序定期进行检查，保证其准确性和有效性？,第四章 GMP十项基本原则,发现捷径或更好的操作方法时，我是怎样处理的？ 个人卫生是否符合要求？是否按要求更衣？ 设备、容器、用具是否按书面程序清洁？保证处于随时可用的状态？ 发现可能污染产品的异常情况是否立即报告？ 是否通过控制内部环境减少污染、混淆和差错发生的机会？ 是否按书面规程对设备进行检查、维护和保养？ 是否按要求记录设备的使用、清洁、维护保养和润滑情况？发现异常情况是否报告主管？,第五章 药品GMP认证,GMP认证的概念 认证程序及申请资料 GMP认证的正确认识与误区 GMP认证的出路与对策,第一节 GMP认证的概念,什么是GMP认证？ 国家依法对药品生产企业（车间）和药品品种实施药品GMP监督检查并取得认可的一种制度。 确保药品质量的稳定性、安全性和有效性的一种科学的、先进的管理手段。 国际药品贸易和药品监督管理的重要内容。,第一节 GMP认证的概念,GMP认证是否通过，这是药品生产企业实施GMP好坏的标志。 根据药品GMP认证管理办法规定，国家药品监督管理局负责全国GMP认证工作，国家药品监督管理局认证管理中心，承办药品GMP认证的具体工作。 整个药品GMP认证工作，包括申请受理、资料审查、组织专家现场检查、批准、颁发证书及公布等。这都是由国家药品监督管理局及其认证管理中心负责实施。省一级的药品监督管理部门，有对本省药品生产企业GMP认证资料初审及日常监督管理工作的职权。,第二节 认证程序及申请资料,一、药品GMP认证工作程序,第二节 认证程序及申请资料,二、申报资料 申请药品GMP认证的药品生产企业，应填报药品GMP认证申请书，并报送下列资料。 1.药品生产企业许可证和营业执照复印件； 2、药品生产管理和质量管理自查情况（包括企业概况、GMP实施情况及培训情况）； 3、药品生产企业（车间）的负责人、检验人员文化程序登记表；高、中、初级技术人员的比例情况表； 4、药品生产企业（车间）生产的组织机构图（包括各组织部门的功能及相互关系、部门负责人）； 5、药品生产企业（车间）生产的所有剂型和品种表；,第二节 认证程序及申请资料,6、药品生产企业（车间）的环境条件、仓储及总平面布置图； 7、药品生产车间概况及工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物料通道、气闸等）并标明空气洁净度等级； 8、所生产剂型或品种工艺流程图，并注明主要过程控制点； 9、药品生产企业（车间）的关键工序、主要设备验证情况和检验仪器、仪表校验情况； 10、药品生产企业（车间）生产管理、质量管理文件目录。 新开办的药品生产企业（车间）申请GMP认证，除报送二至十项规定的资料外，还须报送有关部门同意开办药品生产企业（车间）批准的立项文件和拟生产的品种或剂型三批试产记录。,第三节 GMP认证的正确认识与误区,GMP认证及按GMP进行生产和质量管理是提高制药企业竞争能力、与国际市场接轨以及确保药品质量和安全的必然选择。目前，国内多数制药企业都已认识到这一点，纷纷投入大量资金进行改造和建设，以期通过GMP认证。这对推动我国制药企业发展、提高企业管理水平具有巨大的推动作用。但同时我们也应看到，一些企业在实施GMP改造过程存在误区。,第三节 GMP认证的正确认识与误区,当前GMP认证的误区 一、重投入轻效益，不计成本搞GMP认证。 二、重硬件轻软件。 三、重物轻人。 四、GMP万能的思想。 GMP不能代替管理、不能代替人、不能代管技术开发。相反，它需要科学管理的支持、人的配合和技术的有效运作。通过GMP认证及为实现认证而进行的改造如能达到提高员工素质、提高企业管理水平、提高加工技术水平和药品科技含量的效果，那才是GMP认证带给制药企业的优势。,第四节 GMP认证的出路与对策,一、正确认识。 理解GMP的精神实质，避免对GMP的僵化理解和运用。 GMP管理应重视：产品最终检验结果；生产过程；各项标准质量管理机构。 GMP要求： 所有的操作都须有书面规程标准； 所有的操作都要有记录； 所有记录和关键工序操作都应有复核。,第四节 GMP认证的出路与对策,二、开展GMP认证与做好企业其它工作一样，要用恰当的人去完成。 硬件设计项目主管人员：专业的药品生产经验和理论知识，参与药厂设计的经历，能够组织、参与和监督每一个环节。 现场施工监督人员：土建、电气、设备施工经验和GMP知识，将考虑不到或错误之处在施工中得到弥补和纠正。 软件编制人员：应具有现场具体操作经验、GMP知识和文字水平。 三、组织方面，GMP认证是一个复杂的系统工程，需要整个企业的协调运作，所以建立一个协调组织是必要的。,第四节 GMP认证的出路与对策,四、硬件建设须抓住几个重要环节。 慎重选择施工队伍。不仅要考察其报价和施工进度，更要考察其资质、过去的工作业绩和投入的力。 装备选择。不仅要考虑到先进性、成本费用，更要考虑其在生产系统的配套性、实用性、可靠性。 现场监督人员。不但要有责任心、药品生产知识，还要有GMP知识及制药工程知识和实际控制经验，有发现和解决问题的能力。 技术指导小组。支援现场监督人员，起到智囊团的作用。 五、软件设计 有一个完整的思路、方案，包括时间安排、工作流程布置、人员和部门责任、编制方法、进度等；拟出文件并由质量管理、生产、设施设备、物控、销售等各部门互相审核，互相修改，以便形成一个完整而又系统的文件体系。,第六章 如何实施GMP,如何实施GMP？,机构与人员管理,1质量管理部门 对关系产品质量的一切活动和工作进行必要的和有效的监控。 在全厂内，对从原料到成品，甚至销售后顾客的投诉等一切行为负责。 会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。 2生产管理部门 根据市场对产品的需求，制订并实施生产计划，下达生产和包装指令。 对生产处方、物料称量、设备及生产场所的清洁、生产环境条件、人员流动及卫生行为、生产秩序、各种文件执行情况等进行监督管理。 负责工艺技术文件的制订及管理，协助车间解决生产过程中所遇到的技术问题。 检查车间对工艺纪律执行情况，做好技术经济指标的统计和管理工作。,机构与人员管理,3工程部门 提供符合要求并与生产相适应的生产设备及生产工艺所需要的一切条件（如湿度、温度、空气洁净度）、水、电、汽、气等。 制订各种设备的维修、使用的制度及SOP 培训使用设备的工人，并负责计量器具的管理。 4销售部门 根据市场的形势，制订产品经营策略， 利用各种形式，向用户宣传和推销产品，并做好销售记录。 把用户对产品质量问题，及时反映给质量管理部门和生产管理部门解决。 做好产品退货和回收工作。,机构与人员管理,5供应部门 按照质量管理部门制订的原料、辅料、包装材料的质量标准，从符合规定的单位进行采购 。 负责物料和成品进仓、保管、出仓的管理， 协助质管部门对主要物料供应商质量体系进行评估。 6人事部门 负责根据GMP要求，配备符合条件的各类人员； 组织编制员工培训计划，检查实施、考核 。 7.行政部门 负责环境卫生 职工体检 餐饮住宿 企业应配备一定数量与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。每年都应制订对员工的培训书面计划，并实施。,机构与人员管理,机构与人员的管理可以归结如下 1.首先要依据GMP，建立完善的组织机构，明确各职能部门具体职责； 2.建立GMP认证工作领导小组，组长应由法人代表或法人代表授权的总工程师担任，成员包括各职能部门骨干，负责软硬件系统的改造、完善、整理等工作； 3.组织员工认真学习、正确理解GMP精神； 4.配备一定资源，加强软件建设。按照GMP要编写好各种管理规章制度、生产管理和质量管理的各种文件，完善批生产记录和各种表格； 5.加强培训，提高人员素质； 6.加强学习与交流； 7.领导要高度重视，并竭力配合。,第七章 制药厂工艺设计,制药厂工艺设计的概念 厂房与设施总图布局 车间总体布局 制剂车间设计 药厂工艺设计中应注意的问题,第一节 制药厂工艺设计的概念,什么是制药厂工艺设计？ 制药厂工艺设计是一种创造性的工作，是工艺工程师为达到工程目标，按工程的要求，在药厂的建设或技改中所进行的一项重要的工作。它包括生产和辅助车间及设施，或对已有的工厂进行扩建、改建。,第二节 厂房与设施总图布局,药品生产企业的厂房是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的药用包装材料生产中所需的建筑物及构筑物等。 设施是指：空气净化处理系统、给排水、电气、卫生设施、安全设施，其他还有防止昆虫及其他动物进入的设施、防尘及捕尘设施、防止静电、震动、潮湿或其他外界因素影响的设施等。 厂房与设施是药品生产硬件中的关键部分，对药品质量有着重大影响。,第二节 厂房与设施总图布局,厂址选择与总图布局 厂址应设在自然环境和水质较好，远离大量散发粉尘、烟雾、有毒害气体和微生物的区域，如机场、铁路、码头、交通要道等，并在污染源和全年主导风向的上风侧，且有一定的防护距离。设置有洁净室（区）的洁净厂房与交通主干道间距宜在50米以上。 厂区总体布局应考虑产品工艺特点和防止交叉污染，按生产、行政、生活和辅助区等合理布局，不得互相妨碍。,第二节 厂房与设施总图布局,厂区的划分 制药厂一般均由生产车间、辅助车间、仓储库、生产中应用的各种设施及行政生活建筑物和构筑物，还有运输道路等组成。厂区按功能可划分成生产区、行政区、生活区和辅助区；生产区按品种、安全卫生要求的不同可划分成原料药生产区、制剂生产区、中药生产区等。 车间的分类 （1）生产车间：原料药车间、提取车间、制剂车间、药品检验室等。 （2）辅助车间：制水车间、机房、泵房、仪表车间等。 （3）仓储车间：原料库、成品库、包装材料库等。 （4）动力、公用车间：锅炉房、空气压缩站、变电所、配电间、水塔等。 （5）其他区域：厂部办公楼、中心化验室、研究所、计量站、食堂、医务所、污水处理、绿化地等。,第二节 厂房与设施总图布局,总图布局原则 1.厂区功能设施一定要配套。必须有保证药品生产所需的生产、仓库、科研、办公及水、电、汽、气等公用工程的主要功能厂房设施以外，还应配备三废处理池、废渣料与垃圾临时堆放场地、停车库（棚）、机修、饭堂等辅助设施。 2.设置有洁净室（区）的厂房：远离产生粉尘、烟雾、有毒害气体的污染源，在污染源上风侧，并有一定防护距离。,第二节 厂房与设施总图布局,3.锅炉、三废处理、废渣与垃圾临时堆放场等有严重污染的区域：应置于厂区的主导风向下侧，并与厂内其他厂房有合适的安全距离。 4.中药材的前处理、提取、浓缩厂房应在制剂厂房下风侧。 5.原料药厂房在制剂厂房下风侧。 6.危险品库应设于厂区安全位置，并有降温、防冻、防爆、消防等安全措施。,第二节 厂房与设施总图布局,7.动物房应与其他区域严格分开，选在远离洁净厂房的下风侧，并保持安静、清洁、无不良外界影响的地方。其设计建造应符合国家有关规定。 8.厂区应绿化，尽量减少露土面积，宜种植草坪和不长花絮、绒毛的常青灌木，不宜种花，以防花粉污染。 9.厂区道路应选用坚固不起尘材料，如沥青、混凝土。道路应平整、通畅，宜形成环行消防车道。厂区道路应人物分流，以减少尘粒通过人体带入车间。 10.洁净厂房周围不宜设置排水明沟。,第三节 车间总体布局,生产车间的环境划分 （1）一般生产区：系指无洁净度要求的生产车间及辅助车间等。 （2）控制区：系指对洁净度或菌落数有一定要求的生产车间及辅助车间等。一般定为洁净度100 000级或大于100 000级。 （3）洁净室（区）：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（ 区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染的介入、产生和滞留的功能。一般规定洁净度为100级或10 000级。,第三节 车间总体布局,车间的组成 （1）生产用室：各工序生产用室、物料及药品存放室、检验室、控制室等。 （2）生产辅助用室：动力室、空调室、配电室、机修室等。 （3）生活行政用室：车间办公室、会议室、更衣室、卫生间、淋浴室等。 （4）其他用室：工具及工作服洗涤、干燥、存放室，气闸室、空气吹淋室等。,第三节 车间总体布局,生产车间布局是根据生产工艺流程、设备、空调净化、给排水、各种设施及各规范、规章要求的综合设计结果。体现着设计的规范性、技术性、先进性、经济性和合理性，是GMP硬件的重要组成部分。,第三节 车间总体布局,生产车间的布局要求 1、各工序生产用室布局要求 （1）生产操作间要按工艺流程布置，合理紧凑，减少生产流程的迂回或往返。 （2）称量室宜靠近原辅料存放室或原辅料库，其洁净级别与配料室相同。 （3）操作间内设置必要的工艺设备及放置与生产有关的物品。操作区、贮存区不得用做非区域内工作人员的通道。 （4）人员和物料的出入口应分别设置；原辅料和成品的出入口也应分开。极易造成污染的物料和废弃物可设置专用出入口。 （5）应布置人流、物流各自的通道，并有各自的净化用室和设施。净化用室设置要求与生产区的洁净级别相应。 （6）人员和物料使用的电梯宜分开。电梯不应设在洁净区内，如需设置应在电梯前设气闸室。,第三节 车间总体布局,2、各辅助用室布局要求 （1）原辅料、半成品存放室与生产区的距离要近，避免途中污染。 （2）原辅料、半成品、成品存放室的面积要与生产规模相适应。 （3）设备及容器具清洗室的布置应：100 000级及100 000级以上的生产区可将其设在本区域内；100级与10 000级生产区宜设在本区域外，其洁净级别可低于生产区一个级别。 （4）工具洗涤及存放室、维修保养室宜设在洁净区外。 （5）洁净工作服的洗涤与干燥室可设在低于生产区一个洁净级别的区域。无菌服装的整理与灭菌室须设在与生产区洁净级别相同的区域。 （6）盥洗室应在生产区外间。卫生间及浴室可设在更衣区。,第三节 车间总体布局,生产车间设施 1、车间应有防止昆虫和其他动物进入的设施。 2、车间入口处宜设置雨具存放处。洁净室（区）与洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人物流走向合理。 3、不同空气洁净度级别的洁净室（区）之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。 4、生物制品的生产应注意车间与设施对原材料、中间产品或成品的潜在污染。,第三节 车间总体布局,5、中药制剂的非创伤面外用药制剂及其它特殊的中药制剂生产车间门窗应能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。 6、用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等的车间应能密闭，有的良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照净室（区）管理。 7、洁净车间的内装修及仓储设施都应按照相应要求实行。,第四节 制剂车间设计,车间的设计一般包括非工艺设计和工艺设计。 非工艺设计的内容是：土建、给水、排水、供电、供热、空调、通风、冷冻及自控等，这些设计主要是各类专业人员的工作，但需工艺设计人员配合，提出非工艺设计的条件和要求。 工艺设计的主要内容是：方案设计；生产工艺流程设计；物料衡算；能量衡算；设备选择；车间布置设计；工艺管路设计；非工艺设计项目；编制概算书；编制设计文件等，这项工作主要由工艺设计人员完成。,第四节 制剂车间设计,工艺设计 （一）生产工艺流程设计 生产工艺流程设计是用图示的方法将生产过程中所用的设备、物料和能量发生的变化及其物料流向和仪表等表示出来。 1、工艺流程草图设计：一般包括设备示意图、物料管线及流向、主要动力（水、汽、压缩空气及真空等）的管线及图例等。 2、物料流程图设计：说明车间内物料组成和物料量的变化。图中应有设备的示意图、名称及位号，物料成分和数量等。 3、工艺流程图设计：在设备设计、车间布置、管路设计等全部完成后绘制，属于施工图设计阶段，是将工艺流程和所需的全部设备、机器、管道、阀门及管件和仪表表示出来，并包括辅助系统的管道及仪表等。,第四节 制剂车间设计,（二）物料衡算与热量衡算 1、物料衡算 物料衡算是所有工艺计算的基础，通过计算各种原材料的消耗量，各种中间产品和副产品的产量、消耗量及组分等，以确定设备的容积、台数及设备的主要尺寸等。 2、热量衡算 热量可随同物料进出系统，还可通过设备、管道的壁面进出系统。热量衡算遵循能量守恒定律，通过热量计算，用以确定加热剂或冷却剂的消耗量及通过设备壁面所需传递的热量。,第四节 制剂车间设计,（三）设备选择 一般应根据具体的工艺要求选择设备，其基本原则是： 1、选用的设备应与工艺条件相符合。 2、设备的额定生产量要比工艺设计中额定的生产量高20%-50%。 3、各工序选用的设备，其生产能力均应与批量相适应，避免各工序间造成长时间的间置。 4、各工序选用的设备，其生产质量应相配套，避免质差与质优的设备相衔接。 5、设备与物料相接触的工作面或工作台应易于清洗、消毒。 6、选用的设备应有安全防护设施和应急设施。 7、应选择具有先进性，便于操作控制，减轻操作人员劳动强度的设备。 8、设备应维修方便，易损件易于更换。 9、耗能低。 10、对环境没有污染。,第四节 制剂车间设计,（四）工艺管路设计 车间内用于输送物料的管路布置是根据生产工艺的要求而定，一般由工艺人员设计；蒸气、水、空调及冷冻等管路虽属非工艺部分，但工艺人员也参与设计。 管