慢性乙肝的规范化抗病毒治疗,贾继东谢青.ppt

1,慢性乙肝的规范化抗病毒治疗,贾继东 谢青,侯金林 王贵强,2,主要指南对慢性乙肝治疗的推荐意见,恩替卡韦 (ETV) 替诺福韦酯(TDF) 聚乙二醇化干扰素 (PEG IFN),3,为什么要抗病毒治疗 治疗目标,4,抗病毒治疗目标,最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化， 延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌(HCC)及其它并发症的发生， 从而改善生活质量和延长生存时间。 对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙型肝炎(CHB)的临床治愈，即停止治疗后持续病毒学应答、乙肝表面抗原消失、并伴有ALT 复常和肝脏组织学的改善,5,谁需要治疗 抗病毒治疗适应证,6,慢性HBV感染的治疗的时机,Lok ASF. N Engl J Med 2002 Yim HJ, et al. Hepatology, 2006,7,抗病毒治疗的适应证,抗病毒治疗适应证,2倍正常上限,copies：拷贝 IU：国际单位 TBIL：总胆红素,2倍正常上限,10倍正常上限,8,ALT持续正常（每3个月一次），年龄30岁，伴有肝硬化或肝细胞癌家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。,明显肝脏炎症（2 级以上） 或纤维化(2 级以上)（A1）。,抗病毒治疗的适应证,持续HBV DNA阳性、达不到治疗标准的患者,抗病毒治疗,存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg 情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。,ALT持续处于12倍正常上限，特别是30 岁者，建议行肝活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。,抗病毒治疗适应证特殊考虑,9,用什么药物治疗 抗病毒治疗的选择,10,病毒学应答,关键临床研究及基于临床实践研究均证实了核苷 (酸)类似物(NA)及干扰素(IFN)的抗病毒效果,11,目前抗乙肝药物种类,核苷（酸）类似物 恩替卡韦 (Entecavir, ETV) 替诺福韦酯（Tenofovir disoproxil fumarate，TDF） 替比夫定（Telbivudine，LdT） 阿德福韦酯 (Adefovir dipivoxil, ADV) 拉米夫定（Lamivudine, LAM） 干扰素类 常规干扰素 聚乙二醇化干扰素,12,各种药物治疗一年后的HBV DNA （e抗原阳性的慢性乙型肝炎）,现有数据汇总: 非头对头比较 应用不同的DNA检测方法 HBV DNA 不可测标准为 300-400 拷贝/ml,25%,36%,67%,21%,0,20,40,60,80,100,60%,ETV2,LdT3,LVD2,ADV5,10%,PEG IFN-alpha,PEG IFN alpha-2b6,1. Heathcote J, et al. J AASLD 2007, 2.Chang TT, et al. NEJM 2006, 3. Lai CL, et al. Hepatol. 2005. 4. Lau GKK, et al. NEJM 2005. 5. Marcellin P, et al. NEJM 2003. 6. Janssen HLA, et al. Lancet. 2005.,TDF1,74%,恩替卡韦2,替诺福韦酯1,替比夫定3,拉米夫定2,聚乙二醇化 干扰素 -2a4,阿德福韦酯5,聚乙二醇化 干扰素 -2b6,HBV DNA 不可测(%),13,患者 (%),12%,18%,21%,27%,0,5,10,15,20,25,30,35,22%,29%,21%,1.Janssen HLA, et al. Lancet. 2005. 2. Lau GKK, et al. NEJM 2005. 3. Lai CL, et al. Hepatol. 2005. 4. Heathcote J, et al. J AASLD 2007, 5.Chang TT, et al. NEJM 2006. 6 Marcellin P, et al. NEJM 2003.,各种药物治疗一年后的e抗原血清转换率 （e抗原阳性的慢性乙型肝炎）,现有数据汇总: 非头对头比较 应用不同的DNA检测方法 HBV DNA 不可测标准为 300-400 拷贝/ml,聚乙二醇化 干扰素 -2b1,聚乙二醇化 干扰素 -2a2,替比夫定3,替诺福韦酯4,恩替卡韦5,拉米夫定5,阿德福韦酯6,14,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化, 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 无耐药变异问题 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者。,15,29,70,18,67,0,11,49,0.5,38,0.2,0,24,0,20,40,60,80,患者 (%),17,3,1.2,?,4,0,1.2,1.2,0,adapted from EASL HBV Guidelines, J Hepatol 2012,第一代,第二代,第三代,非头对头研究,0,0,各个核苷（酸）类似物长期治疗耐药发生率比较,拉米夫定,阿德福韦酯,替比夫定,恩替卡韦,替诺福韦酯,16,干扰素治疗禁忌证,干扰素不良反应及处理,17,18,干扰素-抗病毒疗效的预测因素,治疗前的预测因素 e抗原阳性的慢性乙型肝炎： HBV DNA2x108 IU/mL 高 ALT 水平 基因型为A或B型 基线低乙肝表面抗原水平 肝组织炎症坏死G2以上 e抗原阴性的慢性乙型肝炎： 尚无有效的预测因素,治疗过程中的预测因素 e抗原阳性的慢性乙型肝炎： 治疗24周乙肝表面抗原和 HBV DNA 的定量水平 e抗原阴性的慢性乙型肝炎： 治疗24周乙肝表面抗原和 HBV DNA的定量水平,19,组织学应答,长期NA治疗改善肝脏组织学,20,Dienstag JL, et al. HEPATOLOGY 2009.,慢乙肝患者抗病毒治疗1年组织学终点的比较,阳性,阴性,治疗48-52周,治疗72周,HAI改善2分以上 %,阿德福韦酯,聚乙二醇化 干扰素,拉米夫定,替比夫定,恩替卡韦,替诺福韦酯,阿德福韦酯,聚乙二醇化 干扰素,拉米夫定,替比夫定,恩替卡韦,替诺福韦酯,21,恩替卡韦长期治疗CHB获得组织学改善 （中位时间：5.6年,n=57）,Chang TT, et al. HEPATOLOGY,2010.,Knodell 炎症坏死评分,Ishak纤维化评分,病 例 数,病 例 数,基线,48周,长期,基线,48周,长期,22,替诺福韦酯治疗5年的组织学结果 第5年，348/641(54%) 名患者进行组织学检查,Knodell 炎症评分,Ishak纤维化评分,Maraellin P, et al. Lancet 2012.,基线,1年,5年,基线,1年,5年,患者%,患者%,23,临床终点,抗病毒治疗改善CHB肝硬化患者的临床结局,24,Hosaka T, et al. Hepatology 2013.,恩替卡韦治疗5年肝细胞癌的发生率,25,Wong GL, et al. Hepatology, 2013, 58:1537-47.,抗乙肝病毒治疗可降低代偿期肝硬化的病死率,control,肝脏相关的累积死亡率,肝硬化患者肝脏相关的累积死亡率,肝硬化患者所有原因的累积死亡率,随访时间（月）,随访时间（月）,26,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阳性慢性乙型肝炎,推荐意见 5： 对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或聚乙二醇化干扰素（A1）。 对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定者, 如果治疗24周后HBVDNA 300拷贝/ml，改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯治疗。 对于已经开始服用阿德福韦酯的患者，如果治疗24周后HBVDNA较基线下降2 log10国际单位/ml，改用恩替卡韦或替诺福韦酯（A1）。,27,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阴性慢性乙型肝炎,推荐意见 8：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或聚乙二醇化干扰素（A1）。 对于已经开始服用拉米夫定或替比夫定的患者，如 果治疗24周后病毒定量300拷贝/ml，改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯治疗。 对于已经开始服用阿德福韦酯的患者：如果治疗24周后病毒定量较基线下降2 log10 国际单位/ml，改用恩替卡韦或替诺福韦酯治疗（A1）。,28,抗病毒治疗推荐意见 代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化,推荐意见11： 对初治患者优先推荐选用恩替卡韦或替诺福韦酯（A1）。 干扰素有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用（A1）,29,耐药如何处理？,30,核苷（酸）类似物耐药的预防和处理,严格评估患者是否需要抗病毒治疗： 对于肝脏病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg 阳性的免疫耐受期), 特别30岁，不宜开始抗病毒治疗 核苷（酸）类似物的选择：初治时优先推荐恩替卡韦或替诺福韦酯 治疗中定期检测HBV DNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破 一旦发生病毒学突破，应进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗。,31,交叉耐药类型,A181V/T,M250V,L180M,T184G/S,S202I,N236T,M204V/I,LVD*,ADV/ TDF,ETV,LdT,I169T,Locarnini S. Hepatol Int 2008,拉米夫定,替比夫定,恩替卡韦,阿德福韦酯/ 替诺福韦酯,32,耐药挽救治疗推荐,33,何时停药？ 疗程,34,HBeAg 下降,HBV DNA 抑制,HBeAg 血清学转换,HBsAg消失,表面抗体阳性,治愈 ? !,理想终点,治疗终点,满意终点,基本终点,EASL. J Hepatol 2012,肝硬化 肝癌 生存 生活质量,组织学改善,35,三大治疗终点,基本的终点,理想的终点,满意的终点,36,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阳性慢性乙型肝炎,推荐意见 6：核苷(酸)类药物总疗程至少 4 年， 在达到 HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固治疗至少 3 年（每隔 6 个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）,推荐意见 7：干扰素-和 聚乙二醇干扰素-：推荐疗程为 1 年， 若经过 24 周治疗HBsAg仍20,000 国际单位/ml，建议停止治疗 （B1）,37,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阴性慢性乙型肝炎,推荐意见 9：核苷(酸)类药物：建议治疗达到HBsAg 消失且HBV DNA检测不到， 再巩固治疗1年半（经过至少 3 次复查，每次间隔 6 个月）仍保持不变时，可考虑停药 （B1）,推荐意见 10：干扰素-和聚乙二醇干扰素-的推荐疗程 1 年。 若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降2 Log，建议停用干扰素-, 改用核苷(酸)类药物治疗（B1）,38,指南推荐意见的证据等级和推荐等级,特殊人群慢性乙肝患者管理,抗病毒治疗无应答及应答不佳,经过规范的普通干扰素-或聚乙二醇干扰素-治疗无应答的患者，可选用核苷（酸）类药物再治疗。 在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的核苷（酸）类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。,慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版). 临床肝胆病杂志 2015: 1941-60,40,应用化疗和免疫抑制剂治疗,所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查乙肝表面抗原、乙肝核心抗体和HBV DNA 在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择恩替卡韦或替诺福韦。 乙肝表面抗原阴性、乙肝核心抗体阳性患者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。,慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版). 临床肝胆病杂志 2015: 1941-60,41,何谓乙肝再活动?,已知非活动性乙肝表面抗原携带者或“治愈”患者重新出现活动性肝小叶炎症 特征性症状 HBV DNA突然再现或增加 常伴随肝病活动，严重程度可能足以造成肝衰竭及死亡 可以自然发生，也可与源于免疫抑制,Lok AS, et al. Hepatology. 2009:661-662. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008:1315-1341. Hoofnagle JH. Hepatology. 2009:S156-S165.,42,化疗有关的乙肝再活动,可以发生于化疗过程中或化疗结束后 如无HBV预防性治疗，85%乙肝表面抗原阳性非何杰金淋巴瘤患者将发生乙肝再活动 30% - 50% 含激素化疗患者死因与乙肝有关 合适预防性抗病毒治疗明显降低化疗相关性乙肝再活动风险,Loomba R, et al. Ann Intern Med. 2008:519-528. Evens A, et al. Ann Oncol. 2011:1170-1180.,43,14,慢性乙肝再活动的危险疾病,骨髓移植 器官移植 白血病 淋巴瘤 骨髓瘤 实体瘤HIV 自身免疫性疾病 炎症性肠病,风险降低,Alvarez-Surez B, et al. Rev Esp Enferm Dig. 2010:542-552. Lau GK. Bone Marrow Transplant. 1997:795-799. Roche B. Liver Int. 2011(Suppl 1):104-110. Hwang JP, et al. AASLD 2011. Abstract 172.,44,Roche B, Samuel D. Liver Int. 2011(S1):104-110.,HBsAg+,检查 HBV DNA,开始治疗: 拉米夫定、替比夫定： HBV DNA 2000 IU/mL,随访 ALT, HBV DNA,化疗停止后继续治疗6-12 月,HBsAg- 抗-HBc+ 抗-HBs-,抗-HBs+,HBV DNA+,开始 抗病毒治疗,乙肝疫苗,抗-HBs-,不必 抗病毒治疗,检查 HBV DNA,HBV DNA-,完成乙肝疫苗 接种程序,HBsAg- 抗-HBc+ 抗-HBs+,检查ALT,ALT正常: 不必处理,ALT升高,HBV DNA+,HBV DNA-,开始 抗病毒治疗,评估非乙肝病因肝功能异常,HBsAg- 抗-HBc- 抗-HBs-,乙肝疫苗,接受化疗、免疫抑制治疗的HBV患者处理,45,单纯乙肝核心抗体阳性者,乙肝再活动风险 肝硬化患者考虑预防性治疗 有下列情况考虑预防性治疗 利妥昔单抗（Rituximab） 骨髓移植或干细胞移植,Manzano-Alonso ML, et al. World J Gastroenterol. 2011:1531-1537.,46,HBsAg-利妥昔单抗（美罗华）致HBV再激活,弥漫大B淋巴瘤 HBsAg-、HBcAb+ 用 CHOP 或 CHOP-R方案,HBsAg 血清学逆转,HBV相关死亡,Yeo W, et al. J Clin Oncol. 2009:605-611.,利妥昔单抗与抗-HBc+患者发生HBV再激活及不良预后密切相关,40,30,20,10,0,24,0,0,5,Anti-HBc +, HBsAg- 患者 (%),CHOP (n = 25) CHOP-R (n = 21),47,单中心研究 抗HBc+ 使用利妥昔单抗 (n=62) 基线HBV DNA(10IU/ml) 既往无治疗 无慢性肝病史 24.2%患者9个月内HBV再激活 其中86.7% 发生在6个月内,基线HBsAb滴度与HBV再激活相关,Seto WK, et al. AASLD 2013. Abstract 34.,HBV 再激活,无HBV再激活,患者 (%),乙肝表面抗体与利妥昔单抗治疗HBV再激活,使用利妥昔单抗发生HBV再激活与抗HBs滴度密切相关,48,HBV再激活预防性治疗药物及疗程,拉米夫定或替比夫定： 预期疗程1年内且基线血清HBV DNA不可测 替诺福韦或恩替卡韦：预期疗程较长者 基线HBV DNA 2000国际单位/ml患者化疗或免疫抑制停药后需持续用药至正常免疫人群治疗终点,Lok AS, et al. Hepatology. 2009:661-662.,49,HBV合并HIV感染者：若CD4+T淋巴细胞500/微升时，无论CHB处于何种阶段，均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗（ART），优先选用含有替诺福韦加拉米夫定（A1）。 HBsAg阳性或HBV DNA阳性的肝功能衰竭患者：应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择恩替卡韦或替诺福韦（A1）。,慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版). 临床肝胆病杂志 2015:941-60,50,其他特殊人群,肝移植患者： HBV DNA不可测的HBV再感染低风险患者，可在移植前予恩替卡韦或替诺福韦治疗，术后无需使用乙肝免疫球蛋白 （B1） 移植肝HBV再感染高风险患者，移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量乙肝免疫球蛋白，其中选择恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量乙肝免疫球蛋白能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发（A1）,慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版). 临床肝胆病杂志 2015: 1941-60,51,肝细胞癌(HCC)患者 HBV DNA阳性的肝细胞癌(HCC)患者：应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗，并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗（A1）。,慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版). 临床肝胆病杂志 2015: 1941-60,52,术前恩替卡韦治疗 显著改善HBV相关HCC患者肝功能,Jin YJ, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2011;26:1380-1388.,韩国研究，231例恩替卡韦治疗的核苷初治CHB患者，其中71例在接受恩替卡韦治疗时为HCC患者 恩替卡韦治疗1年后，肝硬化及HCC患者的平均基线MELD评分从7.2分降至5.6分（P 0.001）,53,核苷酸类似物治疗降低HBV相关HCC术后复发率,Wong JSW, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011:11041112.,抗病毒,不治疗,Meta分析涉及551例HBV相关HCC接受根治术的患者，其中抗病毒治疗组204例，未治疗347例 结果显示：抗病毒治疗组HCC复发率低于未治疗组（55% vs 58%，P=0.04），复发风险降低41%,41%,54,核苷酸类似物治疗降低HBV相关HCC术后肝脏相关死亡率,Wong JSW, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011:11041112.,Meta分析：551例HBV相关HCC患者接受根治术，其中抗病毒