钙离子通道阻滞药通道概论.ppt

钙通道阻滞药：又称钙拮抗药，是一类选择性地作用于细胞膜上电压依赖性钙通道（VDC），抑制细胞外钙离子内流，降低细胞内钙离子浓度从而影响细胞功能的药物。,第十四章 钙通道阻滞药,一 钙离子通道及钙通道阻滞药的分类,钙离子通道 是一种跨膜蛋白质，根据激活方式不同 受体操控性钙通道 电压依赖性钙通道（L- T- N- P- Q-R-) 在心血管系统中以L-型通道最为重要 L-型通道是影响心肌、平滑肌收缩、窦房结和房室结自律性的主要通道。,受体门控型钙通道（ROC）,开放与膜电位无关，由于缺乏特异性阻断剂，其特性尚未完全明确。,钙通道阻滞药分类（WHO,1987）,1.选择性钙通道阻滞药:L型 I类：苯烷胺类; 如维拉帕米 II类：二氢吡啶类; 如硝苯地平 III类：硫氮卓酮类；如地尔硫卓 2. 非选择性钙通道阻滞药: 类：哌嗪类；如氟桂利嗪 类：普尼拉明类；如普尼拉明 类：其他,第一代:维拉帕米, 硝苯地平, 地尔硫卓 第二代:非洛地平，尼莫地平，尼卡地平, 第三代:普尼地平，氨氯地平,钙通道阻滞药分类（应用时间）,钙通道阻滞药作用方式,药物与离子通道的相互作用及亲和性与通道所处状态和药物的理化性质相关 维拉帕米、地尔硫卓与激活态或失活态通道结合，减少通道开放的频率 硝苯地平与失活态通道结合， 延长通道恢复所需时间。,钙通道蛋白构型假设： 静息态：激活门关，失活门开 开放态：激活门开，失活门开 失活态：激活门开，失活门关,二、钙通道阻滞剂药理作用,心脏作用 血管平滑肌作用 其他平滑肌作用 抗动脉粥样硬化作用 对红细胞和血小板结构和功能的影响 对肾功能的影响,（一）心脏作用,负性肌力作用 负性频率和负性传导作用 心肌保护作用, 1、负性肌力作用 心肌细胞内Ca2+量，兴奋-收缩脱偶联心肌收缩性 心肌耗氧 硝苯地平明显舒张血管血压反射性交感神经活性轻微的正性肌力作用 维拉帕米和地尔硫卓负性肌力作用强,药理作用对心肌的作用,2、负性频率和负性传导作用 窦房结和房室结等慢反应细胞的传导速度和自律性由Ca2+内流决定。 使窦房结自律性心率; 房室结传导; 维拉帕米和地尔硫卓的作用最强；硝苯地平扩张血管作用强，对窦房结和房室结的作用弱，还能反射性心率,药理作用对心肌的作用,3、心肌缺血时的保护作用： 缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞坏死。 钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。 4、逆转心室重构,（二）舒张平滑肌,1、舒张血管平滑肌 扩张动脉：BP，Nif作用最强 扩张冠脉：冠脉流量和侧支循环， Nif作用最强 扩张脑血管：Nimodipine、氟桂利嗪作用最强 扩张外周血管：治疗雷诺病等。 (5)扩张肾小动脉：增加肾血流量，抑制肾小管对Na的再吸收利尿，肾脏保护 2.其他平滑肌：松弛支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌,（三）抗动脉粥样硬化作用: 机制： 1.减少Ca2+对动脉壁的损害 2.增加血管壁的顺应性 3.保护血管内皮细胞 4.降低细胞内胆固醇水平,（四）对红细胞和血小板结构与功能的影响,（1）对红细胞影响： 抑制Ca2+内流，并保护钠、钙泵，减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤。 （2）对血小板活化的抑制作用：抑制血小板聚集与活性产物的合成释放；促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。,（五）对肾脏功能影响 1.具有排钠利尿、保护肾脏作用 2.二氢吡啶类可明显增加肾血流量 3.不引起水钠潴留 钙通道阻滞药对肾脏的保护作用，在伴有肾功能 障碍的高血压病和心功不全的治疗中都有重要意义,体内过程 1.口服吸收迅速完全，但F较低 氨氯地平硝苯地平地尔硫卓维拉帕米 2. 肝脏代谢，肾脏排泄 3.t1/2差异较大，硝苯地平、地尔硫卓、与维拉帕米4h，氨氯地平35-50h,1.心绞痛 （1）变异型：硝苯地平 （2）稳定型：维拉帕米，地尔硫卓 （3）不稳定型：维拉帕米，地尔硫卓 2.高血压：三类均可，根据病情选药 3.心律失常：室上性心动过速 维拉帕米 4.充血性心力衰竭：氨氯地平,三、钙通道阻滞药临床应用,5.逆转心肌肥厚：减少Ang,ET-1,CA等内源性生长因子释放及活性 6.动脉粥样硬化 7.其他血管性疾病: (1)脑血管病:尼莫地平 (2)周围血管性疾病,钙通道阻滞药临床应用,脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪可 用于脑血管痉挛、脑缺血、脑栓塞等。 其他: 雷诺氏病 、支气管哮喘、急性胃肠 痉挛性腹痛、早产及痛经等。,不良反应 1.一般反应：头痛、面红、眩晕、乏力 、便秘、踝部水肿等。 2.严重的心血管反应： 低血压 心动过缓 房室传导阻滞 心功能抑制,四、常用钙拮抗药,硝苯地平（nifedipine），又名心痛定。 特点 对窦房结房室结及心收缩性的抑制作用较弱 血管的舒张作用明显。给药量略大反能加速房室传导，是交感神经活性反射性增高之故。 在整体中它对心肌也不降低收缩性，因此可与-受体阻断药合用。 舒张冠脉特别是已痉挛收缩的狭窄冠脉，故能增加缺血区流量，可治心绞痛。,舒张外周小动脉，降低血压，可治高血压 硝苯地平还降低肺血管阻力及肺动脉压，可治肺动脉高压症。 主要用于高血压和心绞痛.与其它抗高血压药、抗心绞痛药合用,可使降压及抗心绞痛作用增强.,尼卡地平（nicardipine）舒张血管较硝苯地平强，对脑血管有一 定选择作用。 尼索地平（nisoldipine）舒张血管作用更强，对冠状血管选择性 较强，治疗心绞痛及高血压良效。 尼莫地平（nimodipine）对脑血管有选择作用，用于治疗脑血管痉挛收缩及脑供血不足等疾病，也可防治偏头痛。,尼群地平（nitrendipine）血管舒张作用强大，用于治疗高血压 非洛地平（felodipine）对冠状血管及外周血管作用明显，持效较久，用于治疗心绞痛及高血压。,氨氯地平(amlodipine)(络活喜) 舒张冠脉及外周血管，用于治疗中、轻度高血压作用缓慢持久，降低血压10%18%，无反射性心动过速。治疗稳定型心绞痛效果明显。它的消除t1/2较久，达3545小时，日服一次即可。,拉西地平（lacidipine） 也为长效药物，日服一次，因它有较好的对细胞膜的亲和力及穿透性。作用逐渐开始，不引发心悸及头痛，也不致反射性增高交感神经活性。有抗动脉粥样化的作用，还能减少自由基的形成。适于治疗高血压及冠心病心绞痛。,地尔硫卓（diltiazem） 特点 对心的电生理作用和维拉帕米相似。能明显抑制窦房结自律性而减慢心率。也减慢房室结传导性，但抑制心肌收缩力不明显,用于快速型心率失常有一定的优越性 .扩张冠脉血管,改善心肌血供;减慢心率,减轻心脏负荷可使心肌耗氧量降低.用于各型心绞痛,在同类药物中有一定的优越性。,适于治疗阵发性室上性心动过速。 对血管的作用接近硝苯地平，可用于轻.中度高血压。雷诺病及偏头痛等。 不良反应较少，约2%5%患者可能出现，注射给药可引起房室传导阻滞及低血压。其他副作用有皮疹、头痛、面部潮红等。 重度房室传导阻滞.低血压.孕妇禁用.禁与普萘洛尔合用。,维拉帕米（verapamil）又名异搏定（isoptin） 特点 抑制心脏作用较强，能降低窦房结起搏细胞自律性，减慢窦性频率，人体用药后窦性频率减慢约10% 对房室结的传导性也能抑制，主要对房室结的上部、中部有作用，对下部作用较差。 维拉帕米是治疗阵发性室上性心动过速的首选药物。 维拉帕米能舒张冠状血管及外周血管，增加缺血心肌冠脉流量，增加侧枝循环流量，也降低外周阻力，降低血压。用于心绞痛,首过代谢高,口服剂量比静注剂量大10倍才能达到相似的血药浓度。 约10%患者出现不良反良，有1%患者需停用药物。口服易致胃肠道症状，静脉注射可致血压下降，偶见房室传导阻滞及心收缩性下降 禁用于严重心衰及中、重度房室传导阻滞。心源性休克、孕妇。 一般不宜与受 体阻断药.地高辛合用。,氟桂嗪（