2011楚天科技洗烘灌生产线技术交流.ppt

洗烘灌生产线技术交流,楚天科技股份有限公司,几种隔离系统的区别,几种隔离系统的区别,O-RABS：开放式限制通道的屏蔽器 C-RABS：封闭式限制通道屏蔽器 ISOLATOR：隔离装置 汽化过氧化氢（VHP）灭菌器，是利用过氧化氢在常温下气体状态比液体状态更具杀孢子能力的优点，经生成游离的氢氧基，用于进攻细胞成分，包括脂类、蛋白质和DNA组织，达到完全灭菌的要求，经专门设计制造而成的一种用于隔离室、隔离器等密闭空间灭菌的专用设备。,传统隔离系统与无菌隔离系统的比较,胶塞无菌上料与传输方案一,采用胶塞桶在缓冲区无菌传输对接，即：胶塞清洗后采用已经灭菌的316L不锈钢胶塞桶，在百级层流保护下的胶塞清洗机出料口装好胶塞。 灭菌后胶塞桶用百级层流小车运输至灌装加塞机旁，在RABS胶塞缓冲区内打开胶塞桶盖后，进入RABS。 在RABS内用手套把胶塞加到灌装加塞机的胶塞加料斗内。,胶塞无菌上料与传输方案一,胶塞无菌上料与传输方案二,采用输送机无菌传输对接，即：一台可正反转运行的输瓶机，用于传输316L材料的不锈钢桶。 不锈钢桶在B+A级下，在胶塞清洗机装好胶塞，之后输瓶机吧胶塞桶传至灌装加塞机旁，再用RABS手套把加塞放至理塞斗内。 完成加塞后，不锈钢桶在反转运行至胶塞清洗机旁，这样循环反复进行,胶塞无菌上料与传输方案二,胶塞无菌上料与传输方案三,采用呼吸袋与缓冲区传输对接，即：胶塞清洗后使用蒸汽呼吸袋包装，然后在蒸汽灭菌机内灭菌。 灭菌后胶塞呼吸袋用层流小车运至灌装加塞机旁，在RABS胶塞缓冲区内去外包装后进入RABS。 在RABS内用手套打开内包装，之后加到灌装加塞机的胶塞加料斗内。,胶塞无菌上料与传输方案四,采用无菌管道对接方式实现胶塞的无菌上塞。 胶塞清洗机出料口位置与灌装加塞机加料斗具有明显的高度差（与水平角度成30度以上），保证胶塞顺利下滑到加料斗内。 对接的管道能CIP和SIP，即：在线清洗和在线消毒。,胶塞无菌上料与传输方案四,胶塞无菌上料与传输方案五,利用RTP无菌传递原理，采用一次性呼吸袋无菌上料与传输。 一次性呼吸袋两边均带阀，一端与胶塞清洗机阀无菌对接上胶塞，上胶塞后运输至灌装加塞机旁，另一端的阀无菌对接灌装加塞机阀，之后加到灌装加塞机的胶塞加料斗内。 带免洗胶塞的一次性呼吸袋，一端只带有阀，经蒸汽灭菌机灭菌后，然后运输至灌装加塞机，并与阀无菌对接，把胶塞加到灌装加塞机加料斗内。,胶塞无菌上料与传输方案六,利用RTP无菌传递原理实现无菌上料与对接，即：采用阀与阀的无菌对接方式实现胶塞的无菌周转与传递。,胶塞无菌上料与传输方案七,利用RTP无菌传递原理，采用提升机实现无菌上料与传输，实现胶塞的无菌周转和传递。,几种胶塞无菌对接方案成本对比,立式超声波清洗机六大关键要素,流程的选择 元器件的选择 零部件无菌的设计与制造 工艺管路洁净度的保证 清洗过程的监控 碎瓶率的控制与其他符合新版GMP标准的改进,清洗流程的选择方式一,循环用水循环用水压缩空气注射用水压缩空气压缩空气,清洗流程的选择方式二,清洗流程：循环用水压缩空气注射用水降级水压缩空气注射用水压缩空气（特别适用于西林瓶等大口径瓶）,元器件的选择（一）,所有的水气阀门均采用卫生级隔膜阀，气动隔膜阀采用德国盖米品牌的隔膜阀，膜片采用PTFE或EPDM材料制作气动元件选用德国费斯托品牌气动元件，与水气接触的材质不会对水气造成污染，符合FDA与欧盟标准。 注：附录1 无菌药品 第三条：无菌药品的生产必须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热源的污染。,元器件选择（二）：,非运动水气管路采用316L不锈钢硬管，按无填充物单面焊双面成型全自动焊接新工艺制作，完全满足无菌生产要求，并使用快卡进行连接。每个管路焊接点均可提供焊接记录。 注：新版cGMP标准 低九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。,元器件的选择（三）,非运动水气管路均按照ASME标准（美国机械工程师学会标准）制作。水气管路连接方式根据清洗介质的流向，由低到高，在安装时均带有斜度，确保了设备停止工作后管路内无残留清洗介质。,符合新版cGMP规范保证措施之一,新版：所有水箱均按无菌卫生死角要求制作，即环形水槽采用大圆角整体滚压成型技术，下水箱采用大圆角冲压再焊接成型，上水箱采用圆角过渡焊接成型；无卫生死角，完全满足无菌生产要求。,符合新版cGMP规范保证措施之一,老版：水箱底板与侧板直角焊接成型，焊接后存在卫生死角。 注：附录1 无菌药品 第二十八条 为减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部位。,符合新版cGMP规范保证措施之三,新版：软管接头采用快卡方式，无卫生死角，完全满足无菌生产要求。 老版：援用软管连接采用卡箍螺纹固定方式，存有卫生死角等，不符合新版cGMP标准。,符合新版cGMP规范保证措施之三,注：新版cGMP标准 第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。,符合新版cGMP规范保证措施之四：,新版：现在采用德国盖米卫生级隔膜阀控制水气通断。 老版：援用电磁阀控制水气通断，存有卫生死角、易发热失灵等，不符合GMP规范。,符合新版cGMP规范保证措施之五,新版：清洗用的注射用水可采用70以上的水进行清洗，提高清洗质量。为防止水蒸气的污染，洗瓶机防水罩有防止蒸汽二次挂水处理的装置： 大转盘上部位锥形盖板。 锥形盖板中心配置一台抽湿风机进行排风。 设有冷凝水收集与集中排放装置。,符合新版cGMP规范保证措施之五,符合新版cGMP规范改进措施之六,采用独创的集中供油系统，无需拆罩加油，且采用食用级润滑剂进行润滑。 注：新版cGMP标准 第七十七条 设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。,符合新版cGMP规范保证措施之七,在出瓶口处增加层流系统，保护清洗后的瓶子洁净度。 注：新版cGMP标准 附录1 无菌药品第五条中规定：采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并检测压差。,管道洁净的保护（方案一）,清洗用工艺管道的清洁可配置CIP/SIP装置，采用气动隔膜阀、蝶阀、阀岛控制来实现工艺管道在线清洗和在线灭菌功能。,管道清洁的保护（方案二）：,清洗用工艺管道的清洁还可配置CIP装置与惰性气体保护系统，来实现对工艺管道的保护。,管道洁净的保护（方案三）：,清洗用工艺管道的清洁还可配置压缩空气排空系统，实现工艺管道无任何残留，以保证工艺管道的洁净度要求。 注：新版cGMP标准 第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关的记录。,清洗过程的监控（方案一）：,压力值采用隔膜式压力表监测，水、气压力低于或高于限定值时，可自动报警并停机，确保清洗效果及其安全性。,清洗过程的监控（方案二）,压力值采用压差变送器监测时，可显示压力值，并实现自动报警与停机，同时，还可在线时时记录压力变化并形成历史数据。符合FDA与欧盟标准。 注：新版cGMP标准 第一百五十九条 与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。 第一百六十条 应 当尽可能采用生 产和检验设备自 动打印的记录、 图谱和曲线图等。,碎瓶率的控制措施之一,进瓶绞龙采用中心带心轴整体铸造技术铸造成型，不会产生卫生死角（避免了原来在绞龙中心打孔，在将心轴插入中心孔中的加工方式，原方法加工的绞龙由于心轴与绞龙中心孔间有间隙，也就存在卫生死角）。,碎瓶率的控制措施之二,提升凸轮轴及提升笼、大转鼓中心轴与出瓶拨轮中心三者的安装基面、绞龙二端的基面采用大型加工中心一次加工成型，确保了其轴线平行度以及对基准面的垂直度，从而大大提高了交接瓶的准确度与稳定性。,隧道式灭菌干燥机,用途：主要用于安瓿、西林瓶、玻瓶、口服液瓶等药用玻璃瓶的烘干、灭菌去热原。 原理：采用热空气循环层流灭菌原理，对瓶子进行高温灭菌去热原。 工艺：进瓶、输瓶、预热、干燥、灭菌、冷却、出瓶。,隧道式灭菌干燥机,隧道式灭菌干燥机,新版GMP应用与技术保障,去热源 热分布均匀性 压差 层流质量 无菌 清洁 验证 风险控制,专利技术,高温灭菌段采用多路PID分段温控专利技术。 新版GMP标准：附录1，无菌药品 第80条 （二）最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点取样,去热源保障,生产开始与结束时的欠载状态下的去热源保障,去热源保障,均流技术 控流技术,密封,负压密封中效过滤器使用玻璃纤维滤纸密封，高效过滤器采用无污染聚氨酯密封，高温高效过滤器采用陶瓷胶密封 可配置风速仪，在线自动检测、调节与控制风速，确保层流流型与质量,风压自动平衡系统,新版GMP标准：第48条 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。,灌封间与洗烘间压差监控报警系统,配置预热段、高温段、冷却段分别对房间压差监测装置。 新版GMP标准：附录1，无菌药品 第34条 应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文档中。,灌封间与洗烘间压差监控报警系统,第72条（三）干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。,风压风量定量集成系统,排风系统有变频控制系统与排风风机组成（用户自备排风风机前后连接的管路），可以防止室外风到灌，同时控制排风风量，还可以通过控制系统控制隧道内的压力平衡。,风门自动调节功能,为适应不同规格的瓶子，预热段与高温段、高温段与冷却段、冷却段与灌装间之间的门可以通过伺服电机来完成，只需要在触摸屏输入相应的高度，其风门将进行自动调节，从而保证各段的压差平稳。,夜间控制模式,新版GMP标准：附录1，无菌药品 第38条 无菌药瓶生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。,冷却段在线灭菌系统,输送网带清洁,在线超声波清洗装置，另增水、气冲洗工序。 新版GMP标准：第38条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 附录1，无菌药品 第28条 为减少尘埃积聚并便于清洁，清洁区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部位。,烘箱内部清洁,配制12个清洁口，能清洁设备内部各区，减少清洁风险。,验证接口,PAO检测接口，进行高效完整性验证 风速验证接口 尘埃粒子验证接口 新版GMP标准：附录1，无菌药品 第72条 （一）进入腔室内的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器应当经过完整性测试。,灭菌温度验证,配制双温度探头，分别为监控探头和记录探头。 可定期对两套数据进行对照分析。 新版GMP标准：附录1，无菌药品 第70条 （一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。,数据输出,可配置打印运行数据 可通过USB将数据输出 可配置记录仪实时记录与打印。 系统可打印生产批号、时间、温度、压差与网带速度，记录仪可打印时间、温度数据与曲线、压差与网带速度。,检测,配置有进口、国产共两套热分布巡检仪，每台设备FAT是均进行检测,高温段停电保护装置,热风机高温风险控制，水冷专利技术,操作区与维护区有效分开,拉丝后的废渣头在D级区直接收集，结扎同拉出时由信号控制气缸驱动隔断板关闭，防止A级区风量瞬间泄漏到D级区，影响A级区压力与层流风。 接渣桶插入到位后， 隔断板打开，废渣头 继续掉入接渣桶。,操作区与维护区有效分开,隔断板上的检修门、接渣桶与隔断板均采用密封条密封，确保在运行时无菌区与D级区保持隔断。,操作区与维护区有效分开,接渣桶外罩为整体密封式结构，仅有下渣通道与D级区相通，隔断板在下渣通道口上方。 设备与彩钢板隔断处设有专用的回风系统，包括回风挡板、回风槽、回风管道、带过滤器排风机，避免在A级区出现紊流的现象。,操作区与维护区有效分开,设备生产结束后可直接用隔板将出瓶处密封，避免风量泄漏。,为何采用隔离系统？,提高无菌安全性 提高产品安全性 提高操作人员安全性 减少无菌服的需求 减少无菌室的面积 减少微生物的监测 减少空调系统的投入,控制系统,采用运动控制器进行控制，各伺服控制系统之间的配合精密度高，同时也避免了各控制点之间相互干扰的现象。,传输瓶系统,进瓶部位与出瓶部位的传动均通过伺服电机驱动来完成，其传动精度高，运行稳定，调整方便，降低了碎瓶的机率。,层流,附录1 第72条 （一）进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器应当经过完整性测试。 层流装置 均流板确保层流风流形。 风压监测装置 PAO检测口 过滤器与边框采用液槽密封，目前市场主要为密封条密封，很容易泄漏，在PAO检测时基本不合格。,层流,过滤器密封 密封条密封是过滤器与过滤器框面接触。安装要求高，易泄漏。 液槽密封为液槽与液槽刀线性接触。弹性与结合性好。,灌装系统,独立式结构，安装、调整方便。 由于国际同行，国外机型在后台板上，安装、调整需要进入A级区，且大部分跨越工作区，存在较大污染风险。,灌装系统,灌装系统配置全伺服驱动转阀泵灌装（省去了齿轮、连杆等部件的传输，可以避免传动部位产生“油气”），装量调整与数据调用均在触摸屏上完成，能存储多组参数，方便更换规格时直接调用。,灌装系统,灌装系统带药液自动控制系统 可自动控制液位 可实现CIP/SIP,灌装系统,独立缓冲罐称重与CIP/SIP缓冲罐在线称重系统，自动控制药液进出，确保每个部件可在线清洁、灭菌。 药液缓冲罐系统可与药 液配制系统、输送系统 实现CIP/SIP，避免了人 工清洗与安装时被污染 的风险。,尘埃粒子在线监测,附录1第十条（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测 在设定的采样点连续地监 测空气中尘埃粒子含量， 每台灌封机至少设置2个 监控点（网带进瓶区、灌 装区）。,浮游菌在线取样,附录1 第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法。 对空气进行定量采样以分析浮游菌浓度,浮游菌在线取样,浮游菌实时监测：采用固态激光技术进行连续的监测。可即时监测A级环境，避免在浮游菌不合格情况下生产，规避风险。,风速在线监测,附录1 第九条 无菌药品生产所需的洁净区可以为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或链接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 通过风速仪监测层流风数据，将信号反馈到PLC，自动控制层流风机变频，使层流风始终保持在设定范围内（设置两个点）。,风速在线监测,惰性气体压力监测,具有灌装前后充填保护气体的功能，具有气体压力监控装置，当压力低于设定值时，设备自动停止进瓶并报警，起到保护药品的作用，提高产品的成品率。（对于药性不稳定品种为关键技术）,直线式灌装加塞机,结构示意图,新版cGMP标准（摘录）（总则）,第五章 设备 第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定的用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。 第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当拼争、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。 第七十九条 设备的维护和维修不得影响产品质量。,直线式灌装加塞机结构说明,整机所有机械部件的传动均通过伺服控制系统（18套）完成，即主传动采用1套伺服控制系统，灌针上下与往复运动采用2套伺服控制系统，进瓶拨轮传动采用1套伺服控制系统，压塞拨轮传动采用1套伺服控制系统，灌装泵系统采用13套伺服控制系统，其传动与交接精度高，运行稳定。,直线式灌装加塞机结构说明,整机最大的优势为所有传动部件均采用伺服控制系统进行驱动，省去了齿轮、链轮、凸轮、连杆等部件的传输，可以避免传动部位产生“油气”从而对A级环境的影响，同时又提高设备的传输精度。采用此机型完全符合FDA与cGMP的标准。,直线式灌装加塞机结构说明,整机采用带扭矩限制器的伺服驱动系统，而且扭矩力可以单独设定，避免在交接位置出现碎瓶现象。 整机采用运动控制器进行控制，可以存取多种灌装方式，如：12针灌装在不需要更换零部件的情况下，自行变成10针灌装或8针灌装等。,直线式灌装加塞机结构说明,控制系统采用运动控制器进行控制，其控制方式采用集中控制，各伺服控制系统之间的配合精度高，同时也避免了各控制点之间相互干扰的现象。 台面距离工作台的高度大于200mm，便于保护层流风的流形，且便于清洁，无清洁死角。,进瓶方式一,进瓶部位采用理瓶盘进瓶，其瓶子缓冲量大，且避免瓶子相互撞击而造成对瓶子的损伤。 在理瓶盘出口部位同时设有倒瓶自动剔除装置，避免了因倒瓶出现碎瓶挤瓶的现象。,进瓶方式二,进瓶部位采用网带与绞龙相结合的进瓶方式，保证了层流风的流形，避免了层流出现紊流的现象，降低了尘埃粒子污染的风险，保证了进瓶区域的洁净度。 绞龙采用伺服驱动，特别适用于小规模细长型瓶，进瓶平稳，不倒瓶，交接精度高。 在进瓶位置设有倒瓶自动剔除装置，同时还配有扭矩限制器，避免了因倒瓶引起的碎瓶现象，提高了送瓶质量。,进瓶方式二,传输,采用水平同步带传输，带底托V型块持瓶，无相对运动，不产生微粒。同步带采用伺服驱动，与控制官正跟踪的伺服驱动系统形成闭环运动，灌针对位精准。 经快速便捷调整，即可实现主、从动，同步轮侧向平行同步位移，改变V型块节圆直线与固定档轨间距离，从而实现在一定范围内更换规格无需换件。,传输,灌装,灌装系统采用柱塞转阀泵灌装时，采用全伺服驱动系统及高精密滚珠丝杆控制转阀泵进行灌装，其装量调整只需在触摸屏上调整即可，而且还能贮存多组参数以备调用，其装量调节方便快捷，且灌装精度高。 采用伺服控制转阀泵灌装，还可自动实现药液的回吸，无需配备单向阀，避免了出现滴液现象。,灌装,灌装,采用蠕动泵灌装时，为伺服驱动高精度双通道蠕动泵，微电脑界面调节装量，不同装量采用不同规格硅胶管，更换方便，快捷，适合多规格、多品种药液灌装。,在线取样,在灌装后加塞前可配置在线取样系统，该系统有伺服控制实现，可满足药品装量在线取样检测，符合无菌生产要求。,称重系统,在灌装系统增加IPC称重系统，实现在设备开始运行和生产结束阶段进行100%称重，在正常分装生产过程中按2.5%进行取样称重。对于计量不合格的情况，通过称重检测将信号反馈到灌装站，自动控制调节对应灌装的灌装量，并将不合格品自动剔除，以满足高附加值药品的生产工艺要求。,称重系统,直线式灌装加塞机,第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求,可最终灭菌产品不得以过滤除菌工艺代替最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22um（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。 应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器，再次过滤药液，最终的除菌过滤器应当尽可能接近灌装点。 除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法，立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点实验、扩散流实验或压力保持实验。,缓冲罐,在终端过滤器与分液器增加缓冲罐结构。 缓冲罐采用在线称重系统自动控制药液的进出，取消原有与药液有接触的液位监测装置，确保每个部件可在线清洗、灭菌，符合cGMP的要求。,缓冲功能的分液器,从终端除菌过滤器至分液器之间无需缓冲装置，采用带药液缓冲功能的分液器，减少了需灭菌的零部件的数量、药液的残留以及A级区的面积，同时也降低了零部件在安装过程中被污染的风险。