生物科学进展

肝癌生物治疗的研究进展摘 要: 生物治疗是治疗原发性肝癌的主要方法之一。目前，在肝癌生物治疗的基础及临床研究中，分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗已经显示出了潜在的疗效及良好的发展前景。与肝癌三大传统治疗方法相比，分子靶向治疗、基因治疗目标明确，对肿瘤细胞以外的正常细胞无影响，不良反应小。免疫治疗作用范围广泛，特别适用于多发病灶及有广泛转移的晚期肝癌。现就生物治疗在肝癌治疗中的研究和应用进行综述。原发性肝癌( 简称肝癌) 是我国常见的恶性肿瘤之一。随着慢性肝炎、肝硬化、肥胖发生率的升高,肝癌的发病率也不断上升。目前对肝癌主要治疗方法有手术治疗、放疗、化疗和综合治疗等， 但由于肝癌起病隐匿, 缺乏有效的早期诊断方法，确诊时往往已达晚期或发生远处转移，即便是手术切除后也易复发，缺乏有效的治疗药物和手段，因而肝癌总的治疗效果并不理想。在现代分子生物学技术和基因工程技术发展的推动下，生物治疗已成为继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第四种模式，主要包括分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗、干细胞治疗、内分泌治疗等。现就分子靶向、免疫、基因三个方面的研究现状进行综述。关键词: 肝癌 致病因素 分子靶向治疗 免疫治疗 基因治疗一、肝癌的致病因素（1）病毒性肝炎临床上原发性肝癌患者约三分之一有慢性肝炎史。国内普查发现原发性肝癌高发区肝炎发病率也高。流行病学调查发现肝癌高发区人群的HBsAg阳性率较低发区为高，而肝癌患者血清HBsAg阳性率又显著高于健康人群。病理学发现肝癌合并肝硬化多为结节性肝硬化。后者与肝炎密切相关。近年来用地衣红染色等方法显示肝癌细胞中有HBsAg存在，另外也证实HBV（乙型肝炎病毒）可整合到宿主肝细胞的DNA中，还建立了能产生HBsAg的人肝癌细胞株。以上事实说明乙型病毒性肝炎与肝癌之间有一定的因果关系。近年来研究过去所谓的非甲非乙型肝炎，现定名丙型肝炎，对人类的威胁较乙型肝炎更为严重，与肝硬化肝癌的关系更密切。（2）肝硬化原发性肝癌合并肝硬化的发生率很高，据国内统计约为5090，而肝硬化合并肝癌为3050。肝癌伴有肝硬化多为大结节性。此型肝硬化多属病毒性肝炎引起的肝炎后（坏死后）肝硬化。肝细胞癌变可能在肝细胞再生过程中发生，即通过肝细胞破坏增生异型增生而致癌变。欧美各国肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上，一般认为胆汁性和淤血性肝硬化与原发性肝癌的发生无关。（3）黄曲霉毒素黄曲霉毒素对大鼠、鸭、豚鼠等动物有强烈的致癌作用。动物实验证明，黄曲霉素B1是肝癌最强的致癌物。流行病学调查发现在一些肝癌高发地区，粮油、食品（如玉米、麦、大豆、花生等）受黄曲霉素B1污染的情况往往比较严重，而在低发区较少见。这些均提示黄曲霉素可能是某些地区肝癌多发的因素，但迄今尚无致人类肝癌的直接证据。最近有报道，流行病学调查黄曲霉毒素与肝癌无关，尚待进一步研究。（4）其它化学致癌因素动物实验证明，一些化学物如亚硝胺类和偶氮苯类在很多动物中能引起肝癌。在某些肝癌高发区的土壤及水源中，发现含硝酸盐及亚硝酸盐类物质较高。而亚硝酸盐在胃内酸性条件下可生成亚硝胺，这些化学致癌物与肝癌的关系值得注意和研究。（5）寄生虫感染中华分支睾吸虫寄生肝内小胆管，刺激胆管上皮细胞增生，有的可发生癌变，成为胆管细胞癌，因在切片中看到由胆管上皮细胞增生逐渐发展到癌的各个阶段，故认为此类肝癌是在寄生虫感染的物理或化学刺激下产生的。但绝大多数胆管细胞癌并无肝吸虫感染，故可能还有其它原因。血吸虫病肝硬化的肝细胞多呈萎缩而无明显增生，因此很少引起肝癌。（6）其它致病因素1、 遗传因素肝癌有时可出现家族聚集现象，多系共同生活并有血缘关系，许多学者认为家族聚集的原因可能系由于病毒性肝炎的母子垂直传播引起。2、微量元素从高发区土壤，饮水，粮食，人的头发及血液中分别检测微量元素发现铜、锌较高，钥较低。微量元素铜、锌，和肝癌的关系值得注意。3、营养不良和营养缺乏营养与肿瘤是90年代人类健康的重大议题，受到社会各界的重视。其作用是在促癌阶段，加速或减慢癌变。高脂及腌、熏食品与肿瘤的发生关系最为密切，宜多吃蔬菜、水果和杂粮。动物实验证实，高脂饮食、低蛋白血症、蛋氨酸及胆硷缺乏，可引起肝细胞坏死、脂肪性变、肝硬变和肝癌。如饲料富于蛋白质，蛋氨酸和B族维生素，则肝癌延迟发生，甚至不发生。二、肝癌的生物治疗1 分子靶向治疗1. 1 针对表皮生长因子及其受体的靶向治疗研究表明，肝癌中存在表皮生长因子受体的高表达，与肝癌的形成、发生和发展密切相关。其中多个关键性环节，是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。因此，表皮生长因子受体可能成为肝癌治疗的靶点之一。1. 2 针对血管生成的靶向治疗目前研究已证实肿瘤患者体内存在多种血管生成因子，其中血管内皮生长因子是体内作用最强的一种血管生成因子。肝癌患者血管内皮生长因子血清水平比肝脏良性病变患者和正常人群显著增高。在肝癌患者中，已发生转移的患者血管内皮生长因子血清水平也较未发生转移的患者显著增高。因此，血管内皮生长因子在肝癌的生长、浸润、转移、治疗和提示预后方面都有重要作用。1.3 多靶点激酶抑制剂的靶向治疗索拉非尼是一种针对血管生成的多重激酶抑制剂，并已成为治疗晚期肝癌患者的标准一线靶向治疗药物。一方面，通过靶向作用于Raf/ 促分裂素原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶信号转导通路中的Raf 激酶而阻断肿瘤细胞增殖；另一方面，靶向作用于血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶而发挥抗血管生成效应，并且还能诱导肝癌细胞凋亡。另外，索拉非尼联合阿霉素、卡培他滨等细胞毒药物以及联合长效奥曲肽治疗晚期肝细胞肝癌的临床试验也都取得了可喜的成果。2 免疫治疗2. 1 非特异性免疫治疗目前临床上应用的免疫调节剂有白细胞介素( interleukin, IL) 、干扰素( interferon,IFN) 、肿瘤坏死因子等。2. 2 主动免疫治疗目前用于临床的肝癌主动免疫包括肿瘤细胞疫苗、树突状细胞疫苗及异种重组甲胎蛋白疫苗。2.3 过继免疫治疗过继免疫治疗是以输注自身或同种特异性或非特异性肿瘤杀伤细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体抗瘤免疫效应，从而达到治疗肝癌的目的，包括淋巴因子激活的杀伤细胞( lymphokineactivated killer cell,LAK) 、肿瘤浸润的淋巴细胞、细胞毒性T 细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞( eytokineinduced killer cell, CIK) 等。LAK 是外周血淋巴细胞在体外经过IL-2 培养后诱导产生的一类新型杀伤细胞，其杀伤肿瘤细胞不需抗原致敏且无主要组织相容性复合体限制性，LAK 在体外有广谱的抗自体及异基因肿瘤活性，可直接溶解、杀伤瘤细胞。3 基因治疗3.1 抑癌基因治疗抑癌基因治疗是通过恢复或添加肿瘤细胞中失活或缺乏的抑癌基因，恢复抑癌基因的功能，从而抑制肿瘤的生长和转移，已发现的抑癌基因有野生型p53、p16、Rb、核转录因子等。p53基因是目前研究和应用得最多的一个，不仅可抑制癌细胞生长，还可诱导其凋亡。3. 2 自杀基因治疗自杀基因疗法又被称为病毒导向的酶解药物前体治疗。目前，用于肝癌基因治疗的自杀基因系统有单纯疱疹病毒胸腺激酶基因/ 无环鸟苷系统、胞脱氨酶基因/5-氟胞系统和呤核苷酸磷酸酶基因/氟达拉滨系统等。3. 3 免疫基因治疗免疫基因治疗是应用分子生物学方法将与免疫有关的细胞因子基因转导入肿瘤或其他免疫效应细胞，通过增强机体的抗肿瘤免疫功能而达到治疗肿瘤的目的。3. 4 反义基因治疗 根据肝癌发病原因，导入反义寡核苷酸封闭肝癌基因的表达或用正常抑癌基因取代突变抑癌基因以达到治疗肿瘤的目的。3. 5 联合基因治疗肝癌的发生涉及到多基因参与，因此单用一种基因治疗效果往往不太理想。在肝癌联合基因治疗试验中，常将自杀基因与免疫基因治疗联合应用。三、结 语分子靶向药物治疗针对性强，不良反应小，在控制肝癌的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移等方面具有独特优势。免疫治疗成为提高肿瘤治愈率和有效率的一个关键措施。评估和预测疗效是必须重点解决的问题。基因治疗中，靶基因的选择和载体的有效性、安全性、导向性等方面是重点。随着基础研究的不断深入以及临床应用的规范化，生物治疗将成为治疗肝癌的有效方法之一。四、参考文献： 1莫钦国原发性肝癌以外科为主的综合治疗研究进展J广西医学,200